具有神經保護作用的石蒜倫堿類化合物及其制備方法技術

本發明專利技術屬于醫藥技術領域，涉及石蒜科生物堿，具體提供了一種由黃花石蒜、雜交石蒜(黃花石蒜和石蒜的雜交品)、換錦花等石蒜科植物中提取的石蒜倫堿類化合物，該類化合物對神經細胞具有保護作用，對阿爾茨海默癥具有預防和治療作用，可用于制備神經保護劑和防止阿爾茨海默癥的藥物。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥
，具體涉及四個新穎的石蒜科生物堿類化合物(石蒜倫堿A、石蒜倫堿B、石蒜倫堿C和石蒜倫堿D)對神經細胞的保護作用及在防治阿爾茨海默癥方面的應用。
技術介紹
阿爾茨海默癥(Alzheimer’ s disease,AD)是一種中樞神經系統原發性退行性疾病，全世界超過3650萬人罹患此癥。該病主要表現為進行性智力、記憶力及認知力的降低，患者在逐步喪失思考、說話及活動能力的同時邁向死亡。我國現有AD患者約有800萬之多。由于晚期AD患者生活不能自理，并常伴有嚴重的精神、神經癥狀，不但嚴重降低了老年人的生活質量，還給家庭和社會帶來了沉重的精神和經濟負擔。AD作為老年期癡呆的主要類型，是繼心臟病、癌癥、中風之后的第四位死因。因此，對AD的防治已引起醫藥學界乃至全社會的廣泛關注。針對AD進行的新型先導化合物的發現及其作用機理的研究，已成為中西醫藥學工作者致力研究的重要課題。目前國內外尚無根治AD的理想藥物?？晒┡R床使用的AD治療藥物的多為乙酰膽喊酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitor, AChEI):如美國 FDA 批準的 5 個 AD 治療藥物中有4個是AChEI ;由我國首創的AD治療藥物石杉堿甲(huperzine A)也是AChEI。AChEI僅能抑制阿爾茨海默癥患者乙酰膽堿神經傳遞的減少從而緩解AD癥狀，使患者短期內能夠正常生活，但并不能逆轉其病理過程，從而不能解決引發疾病的根本原因。理想的AD治療藥物除了補償神經退行性病變所影響的神經遞質外，還應能阻止甚至逆轉AD發病的各個環節如Αβ的異常產生和沉積，從而對AD起到根治作用。由于傳統中藥具有多靶點、多環節、多方式的作用機制，在AD治療中，起到越來越重要的作用?；谥兴幒椭参锼幓A上的新型抗AD藥物的研究和開發正顯示出巨大的應用前景。石蒜科石蒜屬(Lycoris)植物全世界有20多種，主要分布于中國和日本，我國有16種，占全屬植物的75%。該屬植物在我國主要分布于長江以南地區，尤以溫暖濕潤地區種類較多。石蒜始載于《圖經本草》，主要用于“敷貼腫毒”?！侗静菥V目拾遺》記載，石蒜能“治喉風、痰核、白火丹、肺癰，煎酒服”。該屬植物在民間主要用于治療老年性癡呆，目前FDA批準上市的治療阿爾茨海默癥的5種藥物中就包括了從石蒜中提取的加蘭他敏(galantamine, Reminyl)。石蒜屬植物的鱗莖主要含有生物堿及多糖等類成分。早在60年代，我國學者洪山海等對紅花石蒜、紫花石蒜、黃花石蒜中生物堿進行了系統分離，從中得到12種生物堿單體成分。但在60-70年代之后，對石蒜屬植物生物堿的研究處于停滯狀態。目前對石蒜屬植物的研究主要集中在染色體的結構與核型進化，而對該屬其它植物的化學成分及藥理活性等研究鮮有報道。目前，由于AD致病機制尚不明確，故AD的治療藥物均只能改善AD患者的癥狀，而沒有能夠對其病因進行治療，所以沒有達到很好的治療效果。天然藥物具有多靶點、多環節、多方式的作用機制，能夠改善AD患者的癥狀，調理腦功能，在AD治療和預防中，起到越來越重要的作用。許多具有抗癡呆、抗炎癥、抗氧化作用的天然藥物都具有治療AD的潛力，且天然藥物多經過長期臨床使用，其療效已被肯定，使用安全性較高。如石杉堿甲、人參皂苷、遠志皂苷、姜黃素、白藜蘆醇、銀杏提取物、蛇床子素、丹酚酸等已被證實具有不同程度的抗AD活性。從石蒜科植物中分離得到的加蘭他敏已開發成為治療AD的首選藥物之一，已經報道的石蒜科生物堿有100多種，有豐富的生物活性。如抗菌抗炎抗病毒、抗癌、抗焦慮、抗驚厥、免疫激活、鎮痛等活性。因此基于石蒜科生物堿基礎上的新型抗AD藥物的研究和開發正顯示出巨大的應用前景。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種石蒜倫堿類化合物，使其具有神經保護及防治阿爾茨海默癥方面的作用。本專利技術還提供這種石蒜倫堿類化合物的制備方法。本專利技術進一步還提供了以這種石蒜倫堿類化合物為活性成分的用于神經保護或防治阿爾茨海默癥的藥物。實現本專利技術的技術方案是:本專利技術提供的這種石蒜倫堿類化合物具有以下式(I)所示的化學結構:權利要求1.具有以下式(I)所示結構的化合物:2.權利要求1所述的化合物在制備用于神經保護的藥物中的應用。3.權利要求1所述的化合物在制備用于預防和治療阿爾茨海默癥的藥物中的應用。4.權利要求1所述化合物的制備方法，包括以下步驟: 步驟一:用有機溶劑提取石蒜科植物的鱗莖，提取液減壓濃縮得浸膏； 步驟二:將所得浸膏均勻分散于水中，先用二氯甲烷萃取以除去中性成分；然后以鹽酸調節水相pH值至2 5，用二氯甲烷萃取除去其它非生物堿成分；再以飽和氫氧化鈉溶液調節水相PH值至9 12，用二氯甲烷萃取得到生物堿部位浸膏； 步驟三:將所得生物堿部位浸膏經反復硅膠柱層析、反相色譜層析及凝膠色譜層析得到權利要求1所述的化合物。5.根據權利要求4所述的制備權利要求1所述化合物的方法，其特征在于，步驟一所述的有機溶劑為10% -100%含I至4個碳原子的低級醇中的I種或2種以上的醇，或丙酮。6.根據權利要求4所述的制備權利要求1所述化合物的方法，其特征在于，步驟一所述的石蒜科植物可以是黃花石蒜(Lycorisaurea)、雜交石蒜(Hybridized lycoris)或換錦花(Lycorissprengeri)。7.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟一所述的石蒜科植物是黃花石蒜(Lycorisaurea)，步驟三所述的將所得生物堿部位浸膏經反復硅膠柱層析、反相色譜層析及凝膠色譜層析得到權利要求1所述的化合物具體方法是:取黃花石蒜生物堿總浸膏，甲醇溶解后進行S^hadex LH-20凝膠色譜層析，按薄層板上的色譜行為合并洗脫液，得1-1V四個部位，將部位II進行硅膠柱層析，以二氯甲烷:甲醇的混合溶劑按體積比I: 0-0: I洗脫，洗脫液經薄層層析檢測后，按薄層板上的色譜行為合并洗脫液，得F1-F7七個部位，將其中的第3個部位F3進行硅膠柱層析，以二氯甲烷:甲醇的混合溶劑按體積比1: 0-0: I洗脫，洗脫液經薄層層析檢測后，按薄層板上的色譜行為合并洗脫液，得F3^1 F3_4四個部位，將部位F3_4以甲醇:水為8.5: 1.5進行反相半制備高效液相柱層析分離，在保留時間為20.2分鐘時得到一種白色針晶為對應權利要求1之式(I)中R1 = R2=CH3, R3 = n-C4H9, R4 = H的化合物，即石蒜倫堿B ;或/和 將部位III進行硅膠柱層析，以二氯甲烷:甲醇的混合溶劑按體積比1: O至O:1梯度洗脫，洗脫液經薄層層析檢測后，按薄層板上的色譜行為合并，得A-D四個部位，將部位A以甲醇:水為7: 3進行反相半制備高效液相柱層析分離，在保留時間為50.3分鐘時得到一種白色針晶得到一種白色針晶為對應權利要求1之式(I)中RJR2 = CH2,R3 = n-C4H9,R4=OH的化合物，即石蒜倫堿A。8.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟一所述的石蒜科植物是雜交石蒜(Hybridized Lycoris),步驟三所述的將所得生物堿部位浸膏經反復娃膠柱層析、反相色譜層析及凝膠色譜層析得到權利要求1所述的化合物具體方法是:取雜交本文檔來自技高網...

【技術保護點】
具有以下式(I)所示結構的化合物：其中：R1+R2＝CH2，R3＝n?C4H9，R4＝OH或R1＝R2＝CH3，R3＝n?C4H9，R4＝H或R1+R2＝CH2，R3＝C2H5，R4＝OCH3或R1＝R2＝R3＝CH3，R4＝OCH3。FDA00002904076500011.jpg

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：阮漢利，李雪，金岸，吳文明，
申請(專利權)人：華中科技大學，
類型：發明
國別省市：