制備醋酸優力司特關鍵中間體的新方法技術

本發明專利技術公開了醋酸優力司特關鍵中間體3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-5α，17α-二羥基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯的一種新的制備方法，即以3，3-亞乙二氧基-17β-氰基雌甾-5(10)，9(11)二烯-17α-醇為原料，經羥基保護、格氏試劑與氰基加成、縮酮保護，最后經鹵化亞銅和二甲硫醚體系催化的α，β不飽和環氧化物的1，4加成得到目標化合物。該方法所使用的原料更加安全可靠，反應更易控制，反應的收率和立體選擇性更高，更適合工業化生產。

【技術實現步驟摘要】
制備醋酸優力司特關鍵中間體的新方法
本專利技術涉及醋酸優力司特關鍵中間體3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-5α，17α-二羥基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯的制備方法。
技術介紹
醋酸優力司特是一種孕酮受體調節劑，該藥物由HRA制藥公司開發，于2009年5月獲歐盟委員會批準上市，為婦女無保護性交或在避孕失敗后120小時內口服使用的避孕藥物。醋酸優力司特的化學名為17α-(乙酰氧基)-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮，結構如下所示：3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-5α，17α-二羥基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯是合成制備醋酸優力司特的關鍵中間體，結構如下式(I)所示：3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-5α，17α-二羥基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯(I)的合成方法，已見文獻報道的路線有以3，3-亞乙二氧基-17β-氰基雌甾-5(10)，9(11)二烯-17α-醇(II)為原料，用氯甲基二甲基氯硅烷硅醚化后，得到3，3-亞乙二氧基-17β-氰基-17α-氯甲基二甲基硅氧基雌甾-5(10)，9(11)二烯(III)，收率98％；再于-70℃經Li/4，4′-二叔丁基聯苯(DBB)作用重排后經鹽酸水解，得到17α-羥基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(IV)，收率81％；再用乙二醇縮酮保護羰基后，在六氟丙酮催化下，用過氧化氫引入環氧化，得到3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-17α-羥基-5α，10α-環氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯(V)，收率39.1％；最后在氯化亞銅催化下，3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-17α-羥基-5α，10α-環氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯(V)與格氏試劑4-二甲胺基溴化鎂進行1，4-加成，得到目標產物3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-5α，17α-二羥基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯(I)，收率為76％(Steroids，2000，65，395～400；US5929262A；CN1298409A；CN101466723A)。反應式如下所示：該路線在制備17α-羥基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(IV)時，需使用金屬鋰，而金屬鋰是一種化學反應活性很高的堿金屬，遇水或酸即會發生劇烈燃燒，放出氫氣及熱量，極不適合在大規模工業化生產中使用。其次，該路線在最后一步的1，4-共軛加成反應中使用氯化亞銅催化劑，反應的收率僅為76％，副產物較多，給最終產品的純化造成困難，不利于產品質量的提高。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-5α，17α-二羥基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯(I)的制備方法，旨在克服上述合成方法中的缺點。采用格氏試劑和腈加成后再進行水解，是制備酮的經典方法之一(March’sAdvancedOrganicChemistry，5thed，2001，p1217.)，在OrganicSynthesis中就有經典的范例報道(OrganicSyntheses，1955，CV3，562；OrganicSyntheses，1973，CV5，520)。研究表明，在這一類官能團轉化反應，常使用亞銅離子進行催化(JOrgChem，1987，52，3901.)，并已在有機合成和天熱產物合成中被廣泛應用。Matsuda等人報道了應用該方法來合成制備Jasmonoid類化合物(JOrgChem，1980，45，237.)。Rinehart等人也報道了應用該方法來合成天然產物Eudistomins(JAmChemSoc，1987，109，3378.)。在α，β不飽和環氧化物與格氏試劑的1，4-共軛加成反應中，氯化亞銅是常用的催化劑。但是在Marshall等人的研究中表明，這一類反應如在碘化亞銅和二甲硫醚的存在下和在醚類溶劑中，不僅有利于反應的立體選擇性，且更有利于反應收率的提高(JAmChemSoc，1983，105，3360.；JAmChemSoc，1983，105，6515.；JAmChemSoc，1984，106，723.；JAmChemSoc，1984，106，6006.；JOrgChem，1984，49，1707.；JOrgChem，1987，52，1106.)。在以上方法學的啟發下，本專利技術設計并實施了以下合成3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-5α，17α-二羥基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯的方法路線：以3，3-亞乙二氧基-17β-氰基雌甾-5(10)，9(11)二烯-17α-醇(II)為原料，經氯甲基二甲基氯硅烷保護后得到3，3-亞乙二氧基-17β-氰基-17α-氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾-5(10)，9(11)二烯(III)，III與甲基溴化鎂進行加成反應，并經酸水解后得到17α-羥基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(IV)，IV經1，2-乙二醇進行縮酮保護后，在六氟丙酮催化下被氧化得到3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-17α-羥基-5α，10α-環氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯(V)，V與等摩爾的4-二甲胺基苯基溴化鎂經1，4-加成得到3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-5α，17α-二羥基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯(I)。反應式如下所示：具體來說，本專利技術提供的制備方法包括下列內容：在四氫呋喃溶劑中，在4-二甲氨基吡啶和三乙胺的存在下，3，3-亞乙二氧基-17β-氰基雌甾-5(10)，9(11)二烯-17α-醇(II)和氯甲基二甲基氯硅烷，在室溫下進行硅醚化反應，得到3，3-亞乙二氧基-17β-氰基-17α-氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾-5(10)，9(11)二烯(III)。在鹵化亞銅的存在下，3，3-亞乙二氧基-17β-氰基-17α-氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾-5(10)，9(11)二烯(III)與甲基溴化鎂在合適的有機溶劑中進行反應，再酸性水解得到17α-羥基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(IV)。其中鹵化亞銅選自氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅，有機溶劑選自乙醚、異丙醚、叔丁醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯中的一種或多種混合物，反應溫度為10～100℃，3，3-亞乙二氧基-17β-氰基-17α-氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾-5(10)，9(11)二烯與鹵化亞銅的摩爾比為1∶0.05～1。在二氯甲烷中，在原甲酸三乙酯和對甲苯磺酸的存在下，17α-羥基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(IV)與乙二醇經脫水成縮酮后，經常規后處理后，再在六氟丙酮存在下，經雙氧水氧化得到3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-17α-羥基-5α，10α-環氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯(V)。在二甲硫醚和鹵化亞銅的存在下，3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-17本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種制備3，3，20，20?雙(亞乙二氧基)?5α，17α?二羥基?11β?[4?(N，N?二甲基氨基)?苯基]?19?去甲孕甾?9(11)?烯的新方法，其特征在于所述的制備方法包括以下步驟：(a)在四氫呋喃溶劑中，在4?二甲氨基吡啶和三乙胺的存在下，(17α)?3，3?[1，2?乙二基雙?(氧)]?17?羥基雌甾?5(1)，9(11)?二烯?17?氰基和氯甲基二甲基氯硅烷進行硅醚化反應，得到3，3?亞乙二氧基?17β?氰基?17α?氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾?5(10)，9(11)二烯；(b)在鹵化亞銅的存在下，3，3?亞乙二氧基?17β?氰基?17α?氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾?5(10)，9(11)二烯與甲基溴化鎂在合適的有機溶劑中進行反應，再酸性水解得到17α?羥基?19?去甲孕甾?4，9?二烯?3，20?二酮；其中鹵化亞銅選自氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅，有機溶劑選自乙醚、異丙醚、叔丁醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯中的一種或多種混合物，反應溫度為10～100℃，3，3?亞乙二氧基?17β?氰基?17α?氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾?5(10)，9(11)二烯與鹵化亞銅的摩爾比為1∶0.05～1；(c)在二氯甲烷中，在原甲酸三乙酯和對甲苯磺酸的存在下，17α?羥基?19?去甲孕甾?4，9?二烯?3，20?二酮與乙二醇經脫水成縮酮后，經常規后處理后，再在六氟丙酮存在下，經雙氧水氧化得到3，3，20，20?雙(亞乙二氧基)?17α?羥基?5α，10α?環氧?19?去甲孕甾?9(11)?烯；(d)在二甲硫醚和鹵化亞銅的存在下，3，3，20，20?雙(亞乙二氧基)?17α?羥基?5α，10α?環氧?19?去甲孕甾?9(11)?烯在合適的有機溶劑中，與4?二甲胺基苯基溴化鎂發生1，4?加成反應，得到3，3，20，20?雙(亞乙二氧基)?5α，17α?二羥基?11β?[4?(N，N?二甲基氨基)?苯基]?19?去甲孕甾?9(11)?烯；其中鹵化亞銅選自溴化亞銅、碘化亞銅，有機溶劑選自乙醚、異丙醚、叔丁醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯中的一種或多種混合物，反應溫度為?10～100℃。...

【技術特征摘要】
1.一種制備3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-5α，17α-二羥基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯的方法，其特征在于所述的制備方法包括以下步驟：(a)在四氫呋喃溶劑中，在4-二甲氨基吡啶和三乙胺的存在下，(17α)-3，3-[1，2-乙二基雙-(氧)]-17-羥基雌甾-5(1)，9(11)-二烯-17-氰基和氯甲基二甲基氯硅烷進行硅醚化反應，得到3，3-亞乙二氧基-17β-氰基-17α-氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾-5(10)，9(11)二烯；(b)在鹵化亞銅的存在下，3，3-亞乙二氧基-17β-氰基-17α-氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾-5(10)，9(11)二烯與甲基溴化鎂在合適的有機溶劑中進行反應，再酸性水解得到17α-羥基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮；其中鹵化亞銅選自溴化亞銅，有機溶劑選自乙醚、異丙醚、叔丁醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯中的一種或多種混合物，反應溫度為10～100℃，3，3-亞乙二氧基-17β-氰基-17α-氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾-5(10)，9(11)二烯與鹵化亞銅的摩爾比為1∶0.05～1；(c)在二氯甲烷中，在原甲酸三乙酯和對甲苯磺酸的存在下，17α-羥基-19-去甲孕甾-4，...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳再新，夏正君，張明光，王明林，林送，吉小龍，馬堰啟，臧路杰，袁滿龍，
申請(專利權)人：常州市亞邦醫藥研究所有限公司，常州亞邦制藥有限公司，亞邦醫藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：