具有抗HIV活性的3-氨基丙酸哌啶酰胺類化合物,合成方法及用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及式I所示的3-氨基丙酸哌啶酰胺類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中各個(gè)取代基的定義同權(quán)利要求，所述化合物的制備方法，含有它們的藥物組合物及其在制備用于治療與HIV感染有關(guān)的疾病和病癥的藥物中的用途。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
具有抗HIV活性的3-氨基丙酸哌啶酰胺類化合物，合成方法及用途
本專利技術(shù)涉及3-氨基丙酸哌啶酰胺類化合物及其合成方法，含有它們的藥物組合物及其在制備用于治療與HIV感染有關(guān)的疾病和病癥的藥物中的用途。
技術(shù)介紹
獲得性免疫缺陷綜合征(AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS)簡(jiǎn)稱艾滋病，由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的嚴(yán)重威脅人類健康和生命的重大傳染疾病。已帶來(lái)嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題，世界各國(guó)都十分重視，并投入了大量的人力和物力。至今為止，已有21種抗HIV-1藥物以及5種由這些藥物組成的復(fù)方制劑被美國(guó)食品及藥物管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。根據(jù)作用機(jī)制，這些藥物可分為3類，第1類是抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性的藥物；第2類是抑制病毒蛋白水解的蛋白酶抑制劑；第3類是阻止病毒進(jìn)入的HIV-1穿入抑制劑。HIV的顯著特點(diǎn)是病毒的高速?gòu)?fù)制和極高的內(nèi)在突變率，因此臨床上多采取逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑所組成的聯(lián)合用藥。由核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)或核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)加上蛋白酶抑制劑(PIs)組成的多種藥物聯(lián)合應(yīng)用方案取得了巨大成就，體現(xiàn)在HIV感染晚期包括死亡在內(nèi)的并發(fā)癥的減少和病人存活時(shí)間延長(zhǎng)。但是現(xiàn)有的治療藥物也暴露出了許多不足之處，如：抗艾滋病藥物生物利用度低，有明顯的毒副作用，具有廣泛的耐藥性問(wèn)題，且單獨(dú)使用效果不明顯，需與其他抗艾滋病藥物聯(lián)合使用。由于這兩類藥物是現(xiàn)今臨床上應(yīng)用最多的抗艾滋病藥物，它們的這些不足之處迫使人們不斷探索HIV新的治療靶點(diǎn)及新的治療方案。1996年，CCR5被確定為人類免疫缺陷病毒-1型(HIV-1)的輔助受體之一。以CCR5為輔助受體的HIV-1稱為R5型HIV-1，在HIV-1感染初期，主要以R5型為主。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在某些對(duì)R5型HIV-1有抵抗力的人群中，CCR5基因的編碼區(qū)缺失了32對(duì)堿基(CCR5Δ32)，CCR5Δ32/CCR5Δ32純合子基因型的人群可不感染HIV-1，而CCR5/CCR5Δ32雜合子基因型的人群受感染率也比普通人群低35％，而且機(jī)體生理功能不受影響。同時(shí)，CCR5基因缺失的小鼠也未發(fā)現(xiàn)有其他生理上的異常，這些都說(shuō)明CCR5是抗HIV-1藥物設(shè)計(jì)的良好的靶點(diǎn)。目前，研究中的CCR5抑制劑有以下幾類：1、趨化因子衍生物；2、單克隆抗體；3、肽類化合物；4、小分子非肽類化合物。小分子非肽類化合物目前以非肽類小分子化合物CCR5拮抗劑的研究占居主導(dǎo)地位，這類小分子拮抗劑不具有潛在的炎癥應(yīng)答效應(yīng)，并且具有比生產(chǎn)小分子蛋白成本低，可通過(guò)靜脈注射方式給藥等優(yōu)勢(shì)。這類化合物又分為以下幾類：(1)苯并環(huán)庚烯類化合物；(2)螺環(huán)二酮哌啶類化合物；(3)哌啶類化合物；(4)吡咯烷類化合物；(5)托品烷類化合物；(6)4-哌啶-1-丁胺類化合物。輝瑞公司開發(fā)的Maraviroc屬于托品烷類化合物，2007年8月份已被FDA批準(zhǔn)用于臨床。它阻斷[125I]-MIP-1β與CCR5的結(jié)合，IC50值為7.18nmol/L，并阻斷MIP-1β介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，IC50值為12.07nmol/L。Maraviroc幾乎對(duì)所有的HIV-1都有作用，對(duì)43種R5型HIV-1的IC90值為2.0nmol/L，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)好，副作用小。Maraviroc的結(jié)構(gòu)式如下所示：日本武田公司研發(fā)了一種TAK-220新化合物，屬于4-派啶-1-丁胺類化合物，具有很好的CCR5拮抗作用，IC50為3.5nmol/L，它與CCR5上的4、5、6跨膜區(qū)結(jié)合，只抑制RANTES和MIP-1α與CCR5結(jié)合，不抑制MIP-1β與CCR5作用。TAK-220的選擇性高，它在10mmol/L濃度下也不與CCR1，CCR2b，CCR4和CCR7發(fā)生作用。對(duì)6種R5型HIV-1在PBMC中的EC50和EC90分別為1.1和13nmol/L；劑量為5mg/kg時(shí)，在小鼠和猴中的口服利用度分別為9.5％和28.5％，而且藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)很好，在小鼠淋巴液中的濃度是在其血漿中的2倍，現(xiàn)已經(jīng)進(jìn)入臨床研究。TAK-220的結(jié)構(gòu)式如下所示：雖然對(duì)具有抗HIV活性的CCR5抑制劑的研究已取得了一定的進(jìn)展，但基于已知活性化合物的分子結(jié)構(gòu)，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修改和改造，尋找和發(fā)現(xiàn)活性更高、毒性更低的新化合物，一直是新藥研究的一條有效途徑。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)在研究Maraviroc和TAK-220的結(jié)構(gòu)后發(fā)現(xiàn)，根據(jù)藥物化學(xué)生物電子等排體理論，它們的骨架結(jié)構(gòu)具有一定的相似性。其骨架的相似性如下所示：本專利技術(shù)在發(fā)現(xiàn)Maraviroc和TAK-220的骨架相似性的基礎(chǔ)上，根據(jù)生物電子等排體新藥設(shè)計(jì)理論，設(shè)計(jì)并合成了3-氨基丙酸哌啶酰胺類新化合物。體外抗HIV活性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這類化合物具有較好的抗HIV活性。本專利技術(shù)所設(shè)計(jì)和合成的3-氨基丙酸哌啶酰胺類新化合物，為下式I所示的化合物：其中，m表示1至5的整數(shù)；R1選自H、直鏈或支鏈的C1～6烷基、直鏈或支鏈的C2～6烯基、直鏈或支鏈的C2～6炔基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C3～8環(huán)烷基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C3～8雜環(huán)基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C5～10雜芳基，其中所述的取代基各自獨(dú)立地選自：鹵素、OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、COOR′、CONH2、OCONH2、SH、OR′、SR′、NHR′、N(R′)2、SO3H、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基；R2獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、COOR′、CONH2、OCONH2、SH、OR′、SR′、NHR′、N(R′)2、SO3H、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基；R3選自H、直鏈或支鏈的C1～6烷基、直鏈或支鏈的C2～6烯基、直鏈或支鏈的C2～6炔基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C3～8環(huán)烷基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C3～8雜環(huán)基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C5～10雜芳基，其中所述的取代基各自獨(dú)立地選自：鹵素、OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、COOR′、CONH2、OCONH2、SH、OR′、SR′、NHR′、N(R′)2、SO3H、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基；R4選自H、直鏈或支鏈的C1～6烷基、直鏈或支鏈的C2～6烯基、直鏈或支鏈的C2～6炔基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C3～8環(huán)烷基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C3～8雜環(huán)基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C5～10雜芳基、或-COR5，其中所述的取代基各自獨(dú)立地選自：鹵素、OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、COOR′、CONH2、OCONH2、SH、OR′、SR′、NHR′、N(R′)2、SO3H、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基，其中所述的R5選自：直鏈或支鏈的C1～6烷基、直鏈或支鏈的C2～6烯基、直鏈或支鏈的C2～6炔基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C3～8環(huán)烷基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C3～8雜環(huán)基本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式I化合物：其中，m表示1至5的整數(shù)；R1選自H、直鏈或支鏈的C1～6烷基、直鏈或支鏈的C2～6烯基、直鏈或支鏈的C2～6炔基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C3～8環(huán)烷基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C3～8雜環(huán)基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C5～10雜芳基，其中所述的取代基各自獨(dú)立地選自：鹵素、OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、COOR′、CONH2、OCONH2、SH、OR′、SR′、NHR′、N(R′)2、SO3H、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基；R2獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、COOR′、CONH2、OCONH2、SH、OR′、SR′、NHR′、N(R′)2、SO3H、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基；R3選自H、直鏈或支鏈的C1～6烷基、直鏈或支鏈的C2～6烯基、直鏈或支鏈的C2～6炔基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C3～8環(huán)烷基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C3～8雜環(huán)基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C5～10雜芳基，其中所述的取代基各自獨(dú)立地選自：鹵素、OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、COOR′、CONH2、OCONH2、SH、OR′、SR′、NHR′、N(R′)2、SO3H、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基；R4選自H、直鏈或支鏈的C1～6烷基、直鏈或支鏈的C2～6烯基、直鏈或支鏈的C2～6炔基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C3～8環(huán)烷基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C3～8雜環(huán)基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C5～10雜芳基、或?COR5，其中所述的取代基各自獨(dú)立地選自：鹵素、OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、COOR′、CONH2、OCONH2、SH、OR′、SR′、NHR′、N(R′)2、SO3H、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基，其中所述的R5選自：直鏈或支鏈的C1～6烷基、直鏈或支鏈的C2～6烯基、直鏈或支鏈的C2～6炔基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C3～8環(huán)烷基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C3～8雜環(huán)基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C5～10雜芳基；各R′獨(dú)立地選自C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、飽和或不飽和的C3～6碳環(huán)基、飽和或不飽和的并且含有選自氮和氧的雜環(huán)原子的C3～6雜環(huán)基，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物。FSA00000617490800011.tif...

【技術(shù)特征摘要】
1.式I化合物：其中，m表示1至5的整數(shù)；R1選自H、直鏈或支鏈的C1～6烷基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，其中所述的取代基各自獨(dú)立地選自：鹵素、OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、COOR′、CONH2、OCONH2、SH、OR′、SR′、NHR′、N(R′)2、SO3H、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基；R2獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、COOR′、CONH2、OCONH2、SH、OR′、SR′、NHR′、N(R′)2、SO3H、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基；R3選自H、直鏈或支鏈的C1～6烷基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，其中所述的取代基各自獨(dú)立地選自：鹵素、OH、NH2、NO2、CN、CF3、COOH、COOR′、CONH2、OCONH2、SH、OR′、SR′、NHR′、N(R′)2、SO3H、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基；R4選自直鏈或支鏈的C1～6烷基、-COR5，其中所述的R5選自：直鏈或支鏈的C1～6烷基、未取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基；各R′獨(dú)立地選自C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、飽和或不飽和的C3～6碳環(huán)基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自：N-{3-[4-(丙氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(I-1)；N-{3-[4-(丙氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基丁酰胺(I-2)；N-{3-[4-(丙氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基苯甲酰胺(I-3)；N-{3-[4-(丙氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-4-甲氧基苯甲酰胺(I-4)；N-{3-[4-(丙氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-3-硝基苯甲酰胺(I-5)；N-{3-[4-(苯氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(I-6)；N-{3-[4-(苯氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基丁酰胺(I-7)；N-{3-[4-(苯氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基苯甲酰胺(I-8)；N-{3-[4-(苯氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-4-甲氧基苯甲酰胺(I-9)；N-{3-[4-(苯氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-3-硝基苯甲酰胺(I-10)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(II-1)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基丁酰胺(II-2)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基苯甲酰胺(II-3)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-4-甲氧基苯甲酰胺(II-4)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-3-硝基苯甲酰胺(II-5)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)乙酰胺(II-6)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)丁酰胺(II-7)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)苯甲酰胺(II-8)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-9)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)-3-硝基苯甲酰胺(II-10)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)乙酰胺(II-11)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)丁酰胺(II-12)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰胺(II-13)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-14)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-3-硝基苯甲酰胺(II-15)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(4-硝基苯基)乙酰胺(II-16)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(4-硝基苯基)丁酰胺(II-17)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺(II-18)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(4-硝基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-19)；N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(4-硝基苯基)-3-硝基苯甲酰胺(II-20)；N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(II-21)；N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基丁酰胺(II-22)；N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基苯甲酰胺(II-23)；N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-4-甲氧基苯甲酰胺(II-24)；N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-3-硝基苯甲酰胺(II-25)；N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)乙酰胺(II-26)；N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)丁酰胺(II-27)；N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)苯甲酰胺(II-28)；N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陳再新，蔣龍，夏正君，馬堰啟，王明林，林送，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：常州亞邦制藥有限公司，江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，江蘇亞邦生緣藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：