HDAC抑制劑與血小板減少癥藥物的組合制造技術

本發明專利技術涉及一種包含(a)HDAC抑制劑和(b)抗血小板減少癥藥的組合，該組合是用于同時、并列、獨立或相繼的使用，特別是用于增殖性疾病的治療。本發明專利技術還涉及包含這一組合的藥用組合物或產品，或者使用這一組合的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及一種包含(a)組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACi);和(b)用于治療血小板減少癥(TCP)的藥物，的組合，該組合同時、并列、獨立或相繼使用，特別是用于增殖性疾病，例如癌癥，如實體腫瘤或者血癌(如白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤(MM)、霍奇金病、骨髓增生異常綜合征(MDS)或急性髓細胞白血病(AML))的治療。本專利技術還涉及包含這一組合的藥用組合物、以及在接受組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑藥物治療的患者中治療血小板減少癥的方法。本專利技術還涉及一種包含這一組合的商業包裝或產品。
技術介紹
可逆的組蛋白的乙酰化是基因表達的一個主要調控方法，該調控方法是通過改變轉錄因子對DNA的可達性而起作用。在正常細胞中，組蛋白去乙酰化酶(HDAC)與組蛋白乙酰轉移酶共同地控制組蛋白的乙酰化水平從而維持平衡。對組蛋白去乙酰化酶的抑制導致過乙酰化組蛋白的蓄積，從而導致多種細胞反應。已有人對HDAC抑制劑(HDACi)針對癌細胞的治療效果進行了研究。HDACi研究領域中的近期開發提供了高度有效且穩定的適于治療腫瘤的活性化合物。逐漸增加的證據提示當與其它化學治療劑聯合使用時HDACi甚至更加有效。在療效和安全性兩個方面，均存在協同和相加的優點。化學治療劑與HDACi的組合的治療效果可以導致該組合中各組分的安全劑量范圍較低。
技術實現思路
本專利技術涉及一種用于治療增殖性疾病或者延遲該疾病發展的HDACi與血小板減少癥(TCP)治療藥的藥用組合。“增殖性疾病”包括實體腫瘤癌癥或者血癌(諸如白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、霍奇金病、骨髓增生異常綜合征(MDS)或急性髓細胞白血病(AML))。優選地，增殖性疾病是多發性骨髓瘤、MDS和/或AML。更優選地，增殖性疾病是多發性骨髓瘤。當與抗血小板減少癥藥聯合使用時HDAC抑制劑是有效的，特別是在患有組蛋白去乙酰化酶引起的血小板減少癥的患者中。優選的HDAC抑制劑包括帕比司他(panobinostat)和伏立諾他(vorinostat)。最優選的是帕比司他。HDAC抑制劑可以任選地與其它活性劑(諸如蛋白酶體抑制劑、抗代謝藥以及有效治療多發性骨髓瘤、MDS和/或AML的藥物)聯合用藥。與HDAC抑制劑聯合用藥的優選藥物包括保特佐米(bortezomib)和地塞米松。優選的抗代謝藥包括5-氮雜胞苷和/或地西他濱。適用于本專利技術的抗血小板減少癥藥包括:血小板生成素(TPO)模擬物,優選羅米司亭(romiplostim)和/或艾特博中白(etrombopag)。 在根據本專利技術的一個優選方法中，提供(a)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其藥學上可接受鹽與(b)抗血小板減少癥藥的組合在制備用作多發性骨髓瘤藥的藥物中的用途。術語“用途”也可以包括治療方法，例如提供治療多發性骨髓瘤的方法，該方法包括帕比司他與保特佐米更優選地與地塞米松的聯合用藥。在本專利技術的又一優選實施方式中，提供用于治療MDS和/或AML的方法，該方法包括帕比司他(panobinostat)與5_氮雜胞苷和/或地西他濱(decitabine)的聯合用藥。附圖說明圖1示出了對血小板凋亡無效。圖2提供證據證明HDACi引起的血小板減少癥有可能是異常的血小板生成的結果O圖3提供證據證明TPO模擬物可有效地改善帕比司他引起的血小板減少癥。 圖4提供證據證明TPO模擬物可有效地改善羅米地辛(romidepsin)引起的血小板減少癥。具體實施例方式本專利技術提供一種用于延遲增殖性疾病(優選血癌，更優選MDS或AML，最優選多發性骨髓瘤)的發展或治療該疾病的方法。該方法將可有效治療增殖性疾病的藥物與有效治療TCP的藥物的給藥加以合并。優選地，該方法將HDAC抑制劑與抗TCP藥的給藥加以聯合。更優選地，該方法將HDACi與抗TCP藥進而與另一種抗癌藥(諸如抗代謝藥)的給藥加以聯合。本文中使用的術語疾病的“發展的延遲”是相對于在沒有任何治療存在下所觀察或預計的發展。HDAC 抑制劑本專利技術的一個實施方式提供一種在需要這種治療的對象中延遲增殖性疾病(優選多發性骨髓瘤)的發展或治療該疾病的方法，該方法包括給該對象給予有效量的化學式(I)的羥肟酸類的HDAC抑制劑:(a)化學式⑴的HDAC抑制劑:，其中，&是!1;鹵素；或者直鏈C1-C6烷基，特別是甲基、乙基或正丙基，其中甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或者被下述的一個或多個烷基取代基取代；R2是選自H ;C「C1Q烷基，優選C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH ；C4-C9環烷基；04-(]9雜環燒基；C4_C9雜環燒基燒基；環燒基燒基，例如環丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如芐基；雜芳基烷基，例如吡啶基甲基；_(CH2)nC(O)R6 ；-(CH2)nOC(O)R6 ;氨基酰基；HON-C (O) -CH=C (R1)_ 芳基-燒基 _ ;和-(CH2) nR7 ；R3和R4是相同或不同的，并且獨立為H ；CrC6烷基；酰基；或酰基氨基，或者R3和R4連同它們所鍵結的碳代表C=0、C=S或C=NR8,或者R2連同它所鍵結的氮與R3連同它所鍵結的碳可以形成(；_(:9雜環烷基；雜芳基；多雜芳基；非芳香族多雜環；或者芳基與非芳基混合的多雜環；R5是選自H K1-C6烷基；C4_C9環烷基；(；_(:9雜環烷基；酰基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如芐基；雜芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳香族多環；非芳香族多環；芳基與非芳基混合的多環；多雜芳基；非芳香族多雜環；以及芳基與非芳基混合的多雜環；rKnpr^和n3是相同或不同的，并且獨立地選自0_6，當Ii1為1_6時各碳原子可以任選地且獨立地被R3和/或R4取代；X和Y是相同或不同的并且獨立地選自H ;齒素;C1-C4烷基，諸如CH3和CF3 ；N02 ；C(O)R1 ；0R9 ；SR9 ;CN ;和 NR10R11 ；R6是選自H ;C「C6烷基;C4-C9環烷基；C4_C9雜環烷基；環烷基烷基，例如環丙基甲基、芳基、雜芳基；芳基烷基，例如芐基和2-苯基乙烯基；雜芳基烷基，例如吡啶基甲基；OR12 ;和 NR13R14 ；R7 是選自 OR15 ；SR15 ；S (O) R16 ；SO2R17 ；NR13R14 ;和 NR12SO2R6 ；R8是選自H ；0R15 ；NR13R14 ;C「C6烷基；C4_C9環烷基；C4_C9雜環烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如芐基；以及雜芳基烷基，例如吡啶基甲基；R9 是選自 C1-C4 烷基，例如 CH3 和 CF3 ;C (O)-烷基，例如 C (O) CH3 ;和 C (O) CF3 ；R10和R11是相同或不同的并且獨立地選自H ;C「C4烷基；和-C(O)-烷基；R12是選自H X1-C6烷基;C4-C9環烷基；C4_C9雜環烷基;C4-C9雜環烷基烷基；芳基；芳基與非芳基混合的多環；雜芳基；芳基烷基，例如芐基；和雜芳基烷基，例如吡啶基甲基；R13和R14是相同或不同的并且獨立地選自H ；CrC6烷基;C4-C9環烷基;C4-C9雜環烷基；芳基；雜芳基；芳烷基，例如芐基； 雜芳基烷基，例如吡啶基甲基；氨基酰基，或者本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.09.01 US 61/379,2381.(a) N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其藥學上可接受鹽與(b)抗血小板減少癥藥的組合在制備用作多發性骨髓瘤藥的藥物中的用途。2.如權利要求1所述的用途，其中所述抗血小板減少癥藥是TPO模擬物。3.如權利要求1或權利要求2所述的用途，其中所述抗血小板減少癥藥是艾曲波帕、羅米司亭、或者兩者。4.如權利要求1至3中任一項所述的用途，其...

【專利技術屬性】
技術研發人員：P·W·阿塔德亞，R·W·約翰斯通，H·M·普林斯，M·J·比什頓，S·J·哈里森，
申請(專利權)人：諾華有限公司，
類型：
國別省市：