包含撲熱息痛的藥物組合物及其制備方法技術

本文公開一種可注射組合物，其含有高濃度的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽，其中在特制的包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、水的溶劑系統或包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇、水的溶劑系統中，撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的濃度大于150mg/ml。所述可注射劑的粘度小于28cps。另外公開制備所述可注射劑的方法。可注射劑在以一種常規使用的靜脈液體、抗細菌、抗真菌和殺寄生蟲藥物的輸注液稀釋后并且與抗焦慮劑(咪達唑侖注射劑)或麻醉鎮痛劑(檸檬酸芬太尼注射劑等)一起通過肌肉內途徑、靜脈途徑給藥或作為靜脈注射液，因為其保持穩定、澄清和透明至少持續到稀釋后6小時。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】相關申請案本專利技術公開于2010年9月9日提交的印度專利申請案第630/MUM/2010號中，其與公開于2010年6月30日提交的印度專利申請案第3023/MUM/2009號中的發明為同族專利技術，其方式為使得其構成單一專利技術。
本專利技術涉及一種含有治療有效劑量撲熱息痛(paracetamol)的撲熱息痛腸胃外組合物；其制備方法，所述方法包括所述組合物的治療用途。
技術介紹
撲熱息痛(對乙酰氨基酚)是一種常見的鎮痛和解熱藥物，其用于緩解發熱、頭痛和其它輕微疼痛。它是眾多傷風和流感藥物以及許多鎮痛處方的主要成分。所述藥物常用作鎮痛劑和解熱劑，以及用作急性疼痛和慢性疼痛的疼痛緩解劑。撲熱息痛注射劑用于急性發熱病狀的治療以及急性疼痛(包括術后疼痛)治療的鎮痛劑。口服給藥的包含撲熱息痛的藥物制劑已眾所周知。然而，由于不像口服組合物需先崩解且溶解于胃腸道中才能吸收，普遍認可呈溶液形式的含有撲熱息痛的濃縮腸胃外藥物組合物由于其提供快速開始的藥理作用，而具有優于固體組合物的數個優點。市面上可獲得的有兩類常規的撲熱息痛腸胃外制劑。第一類包含呈現于2ml溶液中的150mg/ml撲熱息痛。這一劑型提供每劑300mg的撲熱息痛，遠低于最低治療劑量500mg。這些藥物具有約24.80cps的高粘度，當通過肌肉內途徑給藥時會引起疼痛。另外，這一劑型具有遞送不足治療量的額外缺點。另一腸胃外制劑包含濃度是10mg/ml的撲熱息痛水溶液，呈現于50ml和100ml的小瓶中，分別提供每小瓶500mg和1000mg的撲熱息痛。這些劑型僅通過靜脈輸注給藥并且明顯不適于肌肉內途徑。所述劑型不適用于門診部(Out-Patient-Department(OPD))情形。這些劑型與其它靜脈液體(例如環丙沙星靜脈輸注(Ciprofloxacin?I.V.infusion))一起同時給藥是不方便的。另外，這些劑型的制造需要額外基礎設施、較大的儲存空間和大量運輸，增加了這些產品的最終成本。因此存在未被滿足的需要，即提供含有高濃度撲熱息痛的可注射組合物，其可以肌肉內給藥的單一劑量遞送治療劑量(500mg)，而不會引起患者的疼痛。另外，需要可適合于靜脈輸注給藥的所述高濃度劑型。PCT/IN2009/000038涉及用于腸胃外給藥的包含撲熱息痛的水性、穩定的藥物組合物，其中組合物中撲熱息痛的濃度是10mg/1ml。所述劑型僅適用于靜脈輸注。PCT/IB2008/003217公開僅通過靜脈輸注給藥的含有10mg/1ml乙酰氨基酚的穩定水性制劑，以及其制備方法。PCT/NL2004/000819涉及一種具有水性狀態的組合物，用于灌注給藥至少一種活性成分，尤其是藥理成分，例如撲熱息痛。PCT/GR2001/000047公開用于腸胃外給藥的撲熱息痛的穩定溶液，其中撲熱息痛的濃度是150mg/1ml。這些藥物需要以多次劑量給藥來達到500mg治療劑量，且因此是不適合的。PCT/EP1999/005486描述一種藥物組合物，其特征在于：a)其包含i)撲熱息痛、ii)每重量份撲熱息痛1體積份到4體積份的低分子量醇、和iii)每重量份撲熱息痛1體積份到5體積份的聚乙二醇；b)其實質上無水；和c)其用每重量份撲熱息痛4體積份到10體積份的水形成供注射用的澄清溶液。如所述專利中所公開，所公開的溶液“實質上無水”應理解為意指組合物含有低于0.1重量％的水。預期所公開的溶液粘度極大。因此，這些溶液應用水稀釋以提供注射液，其中每重量份撲熱息痛具有：i)1體積份到4體積份的低分子量醇、ii)1體積份到5體積份的聚乙二醇、和iii)4體積份到10體積份的水。所述專利的實施例實施例1中描述了具有約210mg/ml撲熱息痛效價的濃縮無水溶液的制備。實施例實施例2中描述了稀釋這一濃縮無水溶液以制造注射液。如所計算，注射液中撲熱息痛的效價是約每毫升注射液85.60mg撲熱息痛。PCT/IB2008/003925涉及含有約10mg/1ml撲熱息痛的穩定水溶液，其僅通過靜脈輸注給藥。PCT/US2008/083458涉及含有10mg/ml撲熱息痛的組合物，其僅通過靜脈輸注給藥。PCT/EP2002/011498涉及即用型高穩定性撲熱息痛可注射溶液，其通過混合撲熱息痛、水、丙二醇和檸檬酸鹽緩沖劑制備，其中撲熱息痛的濃度高達40mg/ml，其僅通過靜脈輸注給藥。PCT/EP2002/002696涉及每升含有1克到17克撲熱息痛(即1mg/ml到17mg/ml)的撲熱息痛腸胃外水溶液，其僅通過靜脈輸注給藥。PCT/EP2000/006871涉及包含至少10％w/v撲熱息痛于無水PEG?200中的液態藥物組合物。如公開在實施例1中的22％(w/v)撲熱息痛溶液的粘度是168.4cps，因此不適合用作可注射劑。EP2087909描述含有最高濃度的1克撲熱息痛/100毫升蒸餾水和緩沖劑的即用型撲熱息痛可注射溶液，其僅以靜脈輸注形式給藥。EP0916347公開撲熱息痛以及撲熱息痛與其它物質(如東莨菪堿正丁基溴(hyoscine-n-butyl?bromide)和磷酸可待因(codeine?phosphate))的組合的注射液。印度專利申請案第1746/MUM/2008號涉及一種撲熱息痛的藥物制劑，其對患者提供簡易給藥。上述申請案主張含有15％w/v最高濃度撲熱息痛的撲熱息痛注射劑，其使用四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)與水的組合。然而，這些溶液無法以2ml到3ml遞送所需的500mg治療劑量。印度專利申請案第1532/DEL/2008號涉及通過靜脈途徑給藥撲熱息痛，其中撲熱息痛與不活潑的成分(如緩沖劑、等滲劑等)組合溶解在注射用水中。然而，這些溶液也無法以2ml到3ml提供所需的500mg治療劑量。印度專利申請案第1529/DEL/2008號涉及撲熱息痛與氧氟沙星(ofloxacin)的組合物，其使用水性媒劑，通過靜脈途徑給藥。印度專利申請案第1530/DEL/2008號描述撲熱息痛與環丙沙星于水性媒劑中的組合物，其通過靜脈途徑給藥。印度專利申請案第1531/DEL/2008號描述一種撲熱息痛與雙氯芬酸鈉(diclofenac?sodium)于水性媒劑中的組合物，其用于靜脈內給藥。印度專利申請案第2708/DEL/2006號包含治療活性物質的水本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.06.30 IN 3023/MUM/2009;2010.09.09 IN 630/MUM/1.一種撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其在溶劑系統中以2
ml到3ml遞送500mg全治療劑量的撲熱息痛，其中所述撲熱息痛或其藥學上可
接受的鹽的濃度大于150mg/ml，并且粘度小于28cps。
2.根據權利要求1所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其
中所述撲熱息痛的濃度是166mg/ml到250mg/ml。
3.根據權利要求1、2中任一權利要求所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃
度腸胃外組合物，其中所述溶劑系統包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇和水。
4.根據權利要求1、2中任一權利要求所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃
度腸胃外組合物，其中所述溶劑系統包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇和
水。
5.根據權利要求1到4所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合
物，其中所述粘度為16cps～28cps，優選為7cps～22cps。
6.根據權利要求1到3和權利要求5所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度
腸胃外組合物，其中所述組合物在包含25％v/v到40％v/v四氫呋喃聚乙二醇醚、
20％v/v到37％v/v乙醇以及使所述組合物總體積達到2～3ml的體積的水的溶劑
系統中含有166mg到200mg的以撲熱息痛計的活性物。
7.根據權利要求1到3和權利要求5所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度
腸胃外組合物，其中所述組合物在包含25％v/v到40％v/v四氫呋喃聚乙二醇醚、
23％v/v到35％v/v乙醇以及使所述組合物總體積達到2～3ml的體積的水的溶劑
系統中含有200mg/ml到250mg/ml的以撲熱息痛計的活性物。
8.根據權利要求1到2和4到5所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃
外組合物，其中所述組合物在包含25％v/v到42％v/v四氫呋喃聚乙二醇醚、10％
v/v到35％v/v乙醇、3％v/v到19％v/v聚乙二醇以及使所述組合物總體積達到2～
3ml的體積的水的溶劑系統中含有166mg/ml到200mg/ml的以撲熱息痛計的活性
物。
9.根據權利要求1到2和4到5所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃
外組合物，其中所述組合物在包含30％v/v到40％v/v四氫呋喃聚乙二醇醚、24％
v/v到35％v/v乙醇、3％v/v到6％v/v聚乙二醇以及使所述組合物總體積達到2～
3ml的體積的水的溶劑系統中含有200mg/ml到250mg/ml的以撲熱息痛計的活性
物。
10.根據權利要求1到2、4到5、8到9所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃
度腸胃外組合物，其中所述聚乙二醇...

【專利技術屬性】
技術研發人員：R·柯騰·帕特爾，R·米蘭·帕特爾，J·夏·普瑞卡斯千德拉，
申請(專利權)人：特羅伊卡藥品有限公司，
類型：
國別省市：