磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑和抗糖尿病化合物的組合制造技術

本發明專利技術涉及一種用于治療增殖性疾病，尤其是實體瘤疾病的藥物組合，其包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑化合物和(b)增強胰島素敏感性的化合物；包含該類組合的藥物組合物；該類組合用于制備治療增殖性疾病的藥物的用途；包含用于同時、獨立或相繼應用的聯合制劑形式的該類組合的商業包裝或產品；和治療溫血動物，尤其是人的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】專利
本專利技術涉及一種包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑化合物和(b)抗糖尿病化合物以及任選的至少一種可藥用載體的用于同時、獨立或相繼應用的藥物組合，該組合特別是用于治療增殖性疾病，尤其是其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途徑失調的增殖性疾病；包含該類組合的藥物組合物；該類組合用于制備用于治療增殖性疾病的藥物的用途；包含用于同時、獨立或相繼應用的聯合制劑形式的該類組合的商業包裝或產品；和治療溫血動物，尤其人的方法。專利技術背景目前，有多種PI3K/AKT/mTOR途經的抑制劑正在進行治療癌癥的早期臨床試驗。其中的一些顯著增加了血糖水平。專利技術概述本專利技術涉及包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑化合物和(b)抗糖尿病化合物以及任選的至少一種可藥用載體的用于同時、獨立或相繼應用的組合，該組合用于治療增殖性疾病，尤其是其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途徑失調的增殖性疾病。本專利技術還涉及包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑化合物和(b)抗糖尿病化合物以及任選的至少一種可藥用載體的用于同時、獨立或相繼應用的組合的藥物組合物，該組合物用于治療增殖性疾病，尤其是其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途徑失調的增殖性疾病。本專利技術還涉及該類組合用于制備治療增殖性疾病的藥物的用途。本專利技術還涉及對患有其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途徑失調的增殖性疾病的溫血動物，尤其是人進行治療的方法，其包括施用磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑化合物和(b)抗糖尿病化合物。本專利技術還涉及包含用于同時、獨立或相繼應用的聯合制劑形式的該類組合的商業包裝或產品；和一種治療溫血動物，尤其是人的方法。在本專利技術的一個方面，該增殖性疾病是一種實體瘤，包括乳癌、卵巢癌、結腸的癌癥例如結腸直腸癌(CRC)，并且一般是GI(胃-腸)道的癌癥、宮頸癌、肺癌例如非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸癌、膀胱癌、腎癌例如腎細胞癌(RCC)、肝癌、腦癌、子宮內膜癌、神經內分泌腫瘤、甲狀腺癌、胰腺癌、前列腺的癌癥或卡波濟肉瘤。在本專利技術的另一個方面，該增殖性疾病是波伊茨-耶格綜合征，其特征在于腸錯構瘤以及上皮癌的發生率增加。附圖詳細說明圖1說明了甲福明為HER2陰性乳癌細胞增殖的抑制劑圖2說明了化合物A加甲福明的聯合治療導致了對細胞增殖的抑制作用圖3說明了甲福明和化合物A的生物化學作用，其中甲福明降低了p-MAPK(通過HER2和EGFR的下調)并且甲福明激活了抑制mTOR功能(pS6)的p-AMPK。本專利技術的詳細描述WO2006/122806描述了一些咪唑并喹啉衍生物，這些衍生物被描述為抑制脂質激酶如PI3-激酶的活性。在WO2006/122806中描述了一些適用于本專利技術的具體的咪唑并喹啉衍生物、其制備和包含其的適宜藥物制劑，并且包括式I的化合物或其對映異構體或可藥用的鹽或水合物或溶劑化物其中R1是萘基或苯基，其中所述苯基被一或兩個獨立地選自下列的取代基所取代：鹵素；未被取代或者被鹵素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低級烷基；環烷基；被一或兩個獨立地選自低級烷基、低級烷基磺酰基、低級烷氧基和低級烷氧基低級烷基氨基的取代基取代的氨基；未被取代或者被一或兩個獨立地選自低級烷基和低級烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；2-氧代-吡咯烷基；低級烷氧基低級烷基；咪唑基；吡唑基；和三唑基；R2是O或S；R3是低級烷基；R4是未被取代或者被鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基或未被取代或者被低級烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；未被取代或者被低級烷氧基取代的嘧啶基；未被取代或者被鹵素取代的喹啉基；喹喔啉基；或被烷氧基取代的苯基；R5是氫或鹵素；n是0或1；R6是氧；條件是如果n＝1，則攜帶基團R6的N氮原子具有一個正電荷；R7是氫或氨基。式I化合物的定義中所用的基團和符號具有如WO2006/122806中所公開的含義，該公開物被引入本申請作為參考。本專利技術優選的化合物是在WO2006/122806中具體描述的化合物。本發明十分優選的化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈及其單甲苯磺酸鹽(化合物A)。例如在WO2006/122806中以實施例1的形式描述了2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的合成。本專利技術另一個十分優選的化合物是8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(化合物B)。例如在WO2006/122806中以實施例86的形式描述了8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮的合成。WO07/084786描述了一些嘧啶衍生物，已經發現這些衍生物具有脂質激酶，如PI3-激酶活性。在WO07/084786中描述了適用于本專利技術的具體的嘧啶衍生物、其制備和包含其的適宜藥物制劑，并且包括式II的化合物或其立體異構體、互變異構體或可藥用的鹽，其中W是CRw或N，其中Rw選自(1)氫，(2)氰基，(3)鹵素，(4)甲基，(5)三氟甲基，(6)磺酰胺基；R1選自(1)氫，(2)氰基，(3)硝基，(4)鹵素，(5)取代和未取代的烷基，(6)取代和未取代的鏈烯基，(7)取代和未取代的炔基，(8)取代和未取代的芳基，(9)取代和未取代的雜芳基，(10)取代和未取代的雜環基，(11)取代和未取代的環烷基，(12)-COR1a，(13)-CO2R1a，(14)-CONR1aR1b，(15)-NR1aR1b，(16)-NR1aCOR1b，(17)-NR1aSO2R1b，(18)-OCOR1a，(19)-OR1a，(20)-SR1a，(21)-SOR1a，(22)-SO2R1a和(23)-SO2NR1aR1b，其中R1a和R1b獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的烷基本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2009.05.15 EP 09160440.51.一種組合，其包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑化合物和(b)增強胰
島素敏感性的化合物，其中活性成分各自以游離形式或可藥用鹽或其任何
水合物的形式存在，該組合還任選的包含至少一種可藥用載體；該組合用
于同時、獨立或相繼應用。
2.一種藥物組合物，其包含對抗增殖性疾病聯合治療有效量的權利要
求1的組合和至少一種可藥用的載體。
3.權利要求1或2的藥物組合物，其中所述的增強敏感性的化合物是
AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)的活化劑。
4.用于治療增殖性疾病和/或克服由PI3K/Akt途徑的抑制造成的血糖
增加的潛在可能的權利要求1所定義的組合或權利要求2或3所述的藥物
組合物。
5.權利要求1所定義的組合或權利要求2或3所述的藥物組合物用于
制備治療增殖性疾病和/或克服由PI3K/Akt途徑的抑制造成的血糖增加的
潛在可能的藥物的用途。
6.權利要求4或5的用途，其中所述的增殖性疾病是一種實體瘤疾病。
7.權利要求4或5的用途，其中所述的增殖性疾病是攜帶LKB1的功
能缺失性突變的肺腫瘤。
8.權利要求4或5的用途，其中所述的增殖性疾病是乳癌、卵巢癌、
結腸癌、肺癌、胰腺癌、黑素瘤、頭頸癌、腦癌、子宮內膜癌、患有波伊
茨-耶格綜合征的患者的癌癥。
9.權利要求4或5的用途，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑化合物
選自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-
基)-苯基]-丙腈及其單甲苯磺酸鹽、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌
嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二...

【專利技術屬性】
技術研發人員：J·巴塞爾加，S·蒂科西摩，C·加西亞埃切維里亞，W·哈克爾，SM·馬伊拉，M·魯西洛，V·塞拉埃利薩爾德，
申請(專利權)人：諾瓦提斯公司，
類型：
國別省市：