作為EGFR-T790M激酶抑制劑的取代的嘧啶類化合物制造技術

本發明專利技術公開了一種新型的嘧啶類化合物及其衍生物、藥學上可接受的鹽、前藥和水合物。本發明專利技術的這些化合物及及其組合物具有蛋白激酶抑制活性并且將有益于蛋白激酶介導的疾病或者病癥的治療。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】交叉引用本專利技術要求2014年2月4日申請的美國臨時專利申請申請號為61/965,584的權益，并全文引入作為參考。
本專利技術針對激酶抑制劑及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前藥和代謝物，其制備方法，以及這些化合物在治療激酶介導的諸如癌癥的疾病和病癥上的用途。
技術介紹
蛋白激酶代表了催化靶蛋白質底物的磷酸化的一個大家族酶。磷酸化通常是指磷酸基團從ATP轉移到蛋白質底物的轉移反應。由于它們在許多細胞過程中都有活性，蛋白激酶已經成為重要的治療靶點。表皮細胞生長因子(EGF)是在腫瘤中廣泛分布的一類生長因子，能夠刺激癌細胞增生、阻斷細胞凋亡、激活侵襲和轉移以及刺激血管生成(Citri等，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.7：505，2006；Hynes等，Nat.Rev.Cancer 5：341，2005)。EGF受體(EGFR或ErbB)是屬于四種相關受體家族的一種跨膜的酪氨酸激酶受體。大多數的人類上皮性腫瘤通過這類家族的生長因子和受體的功能性激活來標記(Ciardiello等，New Eng.J.Med.358：1160，2008)，因此EGF和EGFR是癌癥治療的天然靶體。人類表皮生長因子受體(HER)酪氨酸激酶家族是由四種結構相關的細胞受體：表皮生長因子受體(EGFR；HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4。EGFR抑制劑埃羅替尼和吉非替尼以及雙重EGFR/HER2抑制劑拉帕替尼是FDA批準的對于多重實體瘤癌癥有效的癌癥藥物。然而，它們的療效同時受藥物抗性的限制，這些藥物抗性隨著治療過程頻繁出現。EGFR的激酶區域的點突變以及旁路信號途徑的上調是在用吉非替尼和埃羅替尼治療的患者中經常觀察到抗性機制。守門基因位置的一個點突變，在EGFR激酶區域的T790M，占獲得抗藥性的將近50％。因此，能夠對抑制蛋白激酶(如EGFR T790M活性)具有提高的療效或克服藥物抗性的化合物是極其渴望的。專利技術概述本專利技術提供了具有通式I的化合物：或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者前藥或者立體異構體或者互變異構體或者代謝物，其中：R1為氫基、C1-C6烷氧基、F、Cl或CF3；R2為C1-C6烷基或-C(O)R3；R3為C1-C6烷基；條件是當R1為C1-C6烷氧基時，R2不是-C(O)R3。本專利技術進一步提供了包含上述通式I的化合物和一種藥學上可接受的載體的藥物組合物。本專利技術更近一步地提供了用于調節激酶信號傳導的方法，包括向一個哺乳動物受試者施用治療有效量的具有上述通式I的任意一種化合物。本專利技術的具體描述在本專利技術的一些實施方式中提供了具有通式I的化合物：或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者前藥或者立體異構體或者互變異構體或者代謝物，其中：R1為氫基、C1-C6烷氧基、F、Cl或CF3；R2為C1-C6烷基或-C(O)R3；R3為C1-C6烷基；條件是當R1為C1-C6烷氧基時，R2不是-C(O)R3。在某些實施方式中，R1為氫基。在另外的實施方式中，R2為甲基或乙基。在其他的實施方式中，R3為甲基。在一些實施方式中，R1為甲氧基且R2為甲基或乙基。在另外的實施方式中，通式I的化合物的氘豐度大約為1％。在另外的實施方式中，一些選定的化合物的氘豐度至少1％。在某些實施方式中，本專利技術提供了選自下組但不限制于下組的化合物：等，或者他們的藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者前藥
或者代謝物。在一些實施方式中，這些選定的化合物以藥學上可接受的鹽的形式存在。在一些實施方式中，這些選定的化合物以溶劑的形式存在。在其他的實施方式中，這些選定的化合物以代謝物的形式存在。在一些實施方式中，這些選定的化合物以立體異構體的形式存在。在另外的實施方式中，這些選定的化合物以互變異構體的形式存在。在其他的實施方式中，這些選定的化合物以前藥的形式存在。在另外的實施方式中，這些選定的化合物的氘豐度大約為1％。在另外的實施方式中，這些選定的化合物的氘豐度至少1％。在一些實施方案中，本專利技術提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括本專利技術的具有通式I的化合物和一種藥學上可接受的載體。在某些實施方案中，這些組合物用于治療由蛋白激酶調控的一類疾病。在某些實施方案中，這些組合物用于治療一種高度增殖性的病癥。在另外的實施方案中，所述的藥物組合物適于口服給藥、腸胃外給藥或靜脈給藥。在一些實施方式中，具有通式I的化合物通過將該化合物作為藥物組合物用于治療受試者。為了這個目的，在一個實施方式中，這些化合物與一種或多種藥學上可接受的賦形劑結合來形成一種合適的組合物，包括載體、稀釋劑或助劑，這些將在此詳細描述。在一些實施方式中，本專利技術提供了用于調節激酶信號傳導的方法，包括向哺乳動物受試者施用治療有效量的具有通式I的化合物。在其他的實施方式中，本專利技術提供了一種用于治療或預防一種HER激酶(包括所有的突變激酶)街道的病癥，所述的方法包括向哺乳動物受試者施用治療有效量的具有通式I的化合物。在另外一個方面，本專利技術在此提供了一種抑制EGFR激酶的方法，所述的方法包括向哺乳動物受試者施用治療有效量的具有通式I的化合物。在另外的實施方式中，本專利技術提供了用于治療腫瘤的方法，包括向需要治療的哺乳動物受試者施用治療有效量的具有通式I的化合物。在某些實施方案中，所述的腫瘤選自肝癌、皮膚癌、白血病、結腸癌、腎細胞癌、胃腸道間質癌、實體瘤癌、骨髓瘤、乳腺癌、胰腺癌、非小細胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌、甲狀腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌和前列腺癌。在某些實施方案中，所述的癌癥為
非小細胞肺癌。在某些實施方式中，該方法進一步包括施用一種或多種抗腫瘤制劑。在其他的實施方式中，本專利技術提供了用于治療或預防一種高度增殖性的病癥，該方法包括向哺乳動物受試者施用治療有效量的具有通式I的化合物。下述的定義將有助于理解描述在此的本專利技術。術語“烷基”旨在包括線性的、分支的以及環狀的碳氫基團，它們僅僅包含單一的碳-碳鍵且可以是未被取代的或者任選地被一個或多個官能團所取代。烷基基團優選的鏈長為1到6個碳原子。C1-C6烷基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基基團。烷基可以是被取代的或者未被取代的。典型的取代烷基基團包括環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、硝基、硅烷基、氨基和-NRXRY，其中，RX和RY各自獨立地選自氫基、烷基、環烷基、芳基、羰基、乙酰基、磺酰基、三氟甲磺酰基以及結合的五元或六元雜脂環。說明性的取代烷基基團包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨甲基、氨乙基、羥甲基、甲氧基甲基、2-氟乙基和2-甲氧基乙基等。術語“烷氧基”指的是一個-O-(烷基)和一個-O-(未取代的環烷基)基團。C1-C6烷氧基旨在包括C1-C6烷基基團，其中，C1-C6烷基的定義如上所述。代表性的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等等。鹵素指氟、氯、溴和碘。本專利技術還包括本專利技術的化合物的同位素標記化合物，其中，一個或多個原子被具有相同原子序數本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種如通式I的化合物：或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者前藥或者立體異構體或者互變異構體或者代謝物，其中：R1為氫基、C1?C6烷氧基、F、Cl或CF3；R2為C1?C6烷基或?C(O)R3；R3為C1?C6烷基；條件是當R1為C1?C6烷氧基時，R2不是?C(O)R3。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.02.04 US 61/965,5841.一種如通式I的化合物：或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者前藥或者立體異構體或者互變異構體或者代謝物，其中：R1為氫基、C1-C6烷氧基、F、Cl或CF3；R2為C1-C6烷基或-C(O)R3；R3為C1-C6烷基；條件是當R1為C1-C6烷氧基時，R2不是-C(O)R3。2.根據權利要求1所述的化合物，其中，R1選自由氫基和C1-C6烷氧基組成的組。3.根據權利要求1所述的化合物，其中，R1為氫基。4.根據權利要求1所述的化合物，其中，R1為氫基且R2為C1-C6烷基。5.根據權利要求1所述的化合物，其中，R1為C1-C6烷氧基且R2為C1-C6烷基。6.一種選自下組的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、藥物前體或者...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張大為，
申請(專利權)人：江蘇邁度藥物研發有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32