包含氟比洛芬的外用藥物組合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供外用藥物組合物，包括氟比洛芬或其藥學(xué)上可接受的衍生物、以及含有至少一種甘醇醚和至少一種甘醇酯的增溶體系。其適合用于治療與疼痛、炎癥和/或硬化相關(guān)的病癥，如關(guān)節(jié)或軟組織中的真皮下疼痛。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】包含氟比洛芬的外用藥物組合物本專利技術(shù)涉及一種含氟比洛芬的外用組合物、其制備方法及其作為藥物在例如治療與炎癥和/或疼痛有關(guān)病癥中的應(yīng)用。更具體地，本專利技術(shù)涉及氟比洛芬活性成分保持為溶解態(tài)的組合物，從而提供良好的物理化學(xué)穩(wěn)定性和優(yōu)化的活性物透皮給藥。氟比洛芬(2-(3-氟-4-苯基-苯基)丙酸)是一種眾所周知的非甾體抗炎藥(NSAID)，其可用于治療炎癥和/或疼痛。例如，其廣泛用于緩解疼痛和治療嚴(yán)重或慢性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的炎癥。一般地，氟比洛芬為口服給藥，如以片劑或膠囊劑的形式。但是，含氟比洛芬組合物的口服給藥可能會(huì)引起胃腸刺激，除此之外還有全身性副作用如肝臟和腎臟問題。雖然，外用氟比洛芬組合物已在專利文獻(xiàn)中有記載，但迄今為止尚未廣泛應(yīng)用，也并非普遍適用于患者。一種已知的外用形式的氟比洛芬由雅培(Abbott)公司以FROBENnMtS商品名稱投入市場(chǎng)。與外用含氟比洛芬組合物的開發(fā)有關(guān)的一個(gè)特殊問題是氟比洛芬在含水溶劑(aqueous solvents)中的溶解性很差,尤其是在水中。已經(jīng)提出用于氟比洛芬外用給藥的一系列不同載體體系。例如，日本專利申請(qǐng)N0.56-154413描述了一種氟比洛芬組合物的制備，其中使用了萜烯或高級(jí)脂肪酸酯用于溶解活性物，然后再與表面活性劑和水混合以形成水包油型乳液。美國(guó)專利N0.4，545，992描述了一種組合物，其中，在乳化作用進(jìn)入水基之前，將氟比洛芬混入薄荷油或水楊酸的某些酯類之中。美國(guó)專利N0.4，393，076、N0.4，472，376 和 N0.4，533，546 分別公開了外用氟比洛芬組合物，其在外用組合物的制備中使用了水和/或醇來溶解活性物。在各種情況下，必須控制PH值以控制外用組合物的穩(wěn)定性和滲透特性。在美國(guó)專利N0.5，807, 568中同樣強(qiáng)調(diào)了控制PH值的重要性，其公開了 pH值在約2-5.5范圍內(nèi)的水醇凝膠組合物，而且其可最大程度地增加透過皮膚的氟比洛芬的流量。在凝膠之前使用了高濃度的低級(jí)醇如乙醇和丙醇來溶解活性物。`以上描述的氟比洛芬組合物至少有一個(gè)缺點(diǎn)。就含有水包油型乳液的那些組合物來說，其可能會(huì)有穩(wěn)定性問題，尤其是在提高溫度時(shí)。在此類乳液體系中，氟比洛芬以不溶的懸浮液形式(也就是說沒有完全溶入載體體系中)存在，物理上的不穩(wěn)定性可能導(dǎo)致制劑“破裂”，產(chǎn)生不同成分非均勻混合物，以及失去治療效果。缺乏完全溶解性還引起活性物的重結(jié)晶，其可能導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確。此外，由于已知組合物的水性性質(zhì)(aqueous nature),必須小心控制PH值以確保活性劑可以滲透過皮膚。已提出的用于外用給藥的氟比洛芬的其他乳化體系包括非溶解性氟比洛芬的微乳懸浮劑(microemulsion suspensions)。然而，由于活性物的不均勻分布或缺少活性均勻性，其也可能具有物理不穩(wěn)定性。以類似的方式，作為一種單相懸浮劑賦形劑(vehicle)的其他賦形劑體系,如用于非溶解性氟比洛芬微粒的含水水醇凝膠，由于體系的物理不穩(wěn)定性，其可能以非均勻的治療劑量進(jìn)行給藥。因此需要可替代的外用氟比洛芬組合物，尤其是那些化學(xué)上和物理上都穩(wěn)定同時(shí)還能夠最大程度使活性物透過皮膚給藥的組合物。我們現(xiàn)在已經(jīng)開發(fā)了某些包含氟比洛芬(或其藥學(xué)上可接受的衍生物)的新制劑，其有利地顯示出了良好的皮膚滲透性和優(yōu)異的貯存穩(wěn)定性。這些制劑還具有其他的優(yōu)勢(shì)，其顯示出了較低的(如可忽略的)皮膚刺激性。更具體地，我們已經(jīng)開發(fā)了外用氟比洛芬組合物，其中的活性物通過特定增溶體系基本上以可溶(即被溶解)的形式存在。與多數(shù)傳統(tǒng)制劑中對(duì)水和/或醇存在的依賴不同，本專利技術(shù)的組合物利用了溶劑和增溶體系的滲透性能以確保活性物充分溶解(即保持在溶液中)并可透過皮膚到達(dá)預(yù)期作用部位(無論表皮還是真皮下)。由此將活性物以不同于乳劑或懸浮液的各種粘度的溶液形式進(jìn)行給藥。在這方面來說，活性物基本上保持在溶液中，施用之后皮膚上沒有可見的殘留物。通常地，這類組合物基本上是不含水的(即它們基本上無水)和/或基本上是不含任何醇的(例如，低級(jí)醇如乙醇和丙醇)。特別優(yōu)選地，基本上不含水和醇以致其不具有可讀的PH測(cè)量值。通過使用將活性物 保持溶解于其中的溶劑體系，所述制劑顯示出優(yōu)異的貯存穩(wěn)定性(如6個(gè)月或更久，優(yōu)選在室溫下超過12、18或甚至24個(gè)月)。溶劑的使用不僅是為了充分溶解活性物，而且其還顯示出必要的滲透性增強(qiáng)性能，從而確保制劑顯示出良好的皮膚滲透性。從一個(gè)方面來看，本專利技術(shù)由此提供了一種外用藥物組合物，其包括氟比洛芬或其藥學(xué)上可接受的衍生物、以及含有至少一種甘醇醚和至少一種甘醇酯的增溶體系。優(yōu)選地，在此類組合物中氟比洛芬基本上是溶解的。溶解的氟比洛芬具有活性藥物分子的即時(shí)和均勻有效性的優(yōu)點(diǎn)(因?yàn)槌亲鳛殚L(zhǎng)效藥物(drug cbpot)進(jìn)行均勻給藥，否則任何結(jié)晶態(tài)的活性物都不能均勻地透過皮膚給藥)。術(shù)語“溶解的”意為在所述組合物中基本上存在活性劑的緊密(intimate)分散或溶解，即使有的話，僅能發(fā)現(xiàn)極少量的活性劑晶體。同樣地，所述活性劑被認(rèn)為基本上是“非結(jié)晶的”形態(tài)。本專利技術(shù)的優(yōu)選組合物為其所包含的結(jié)晶態(tài)氟比洛芬(或氟比洛芬衍生物)少于0.5wt% (基于組合物中氟比洛芬的總量)，優(yōu)選少于0.lwt%,如少于0.01wt%o一般地，本專利技術(shù)的所述組合物不為水包油或油包水型乳劑的形式。用于本專利技術(shù)的氟比洛芬不僅可包括常規(guī)使用的2-(3-氟-4-苯基-苯基)丙酸S和R對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物，還包括基本上純化的對(duì)映異構(gòu)體(如包括至少為90wt%的氟比洛芬S或R對(duì)映異構(gòu)體)。然而，最典型的是使用外消旋混合物。合適的氟比洛芬衍生物包括藥學(xué)上可接受的氟比洛芬鹽和酯。適當(dāng)?shù)柠}包括堿加成鹽，例如鈉、鉀、鈣、鎂和鋅。鹽的形成過程為本領(lǐng)域的常規(guī)方法。組合物中氟比洛芬所需的量根據(jù)所要治療的病癥性質(zhì)而變化，并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。一般地，存在的量可高達(dá)30wt%，優(yōu)選0.5-20wt%,更優(yōu)選2-20wt%，然而更優(yōu)選5-10wt%，如約為5wt%。適用于本文所述組合物的甘醇醚包括乙二醇單乙醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇單乙醚及二丙二醇單乙醚。盡管可以使用甘醇醚混合物，但是優(yōu)選單一的甘醇醚。尤其優(yōu)選二乙二醇單乙醚或DGME(ethoxydiglycol,也被稱為二甘醇單甲醚)。DGME是一種具有獨(dú)特溶解性能的醫(yī)藥級(jí)透明液體(MW:134.2)。其不僅可以溶解親水性和疏水性物質(zhì)，還具有增強(qiáng)滲透性的性能。其作為一種高純化液體以商品名Transcutol(法國(guó)，Saint Pres Cedex,佳法賽(Gattefosse s.a.)公司)投放市場(chǎng)。用于本專利技術(shù)的甘醇酯典型地為丙二醇二酯-或丙二醇單酯。但是，也可使用其他甘醇酯如乙烯乙二醇的酯類。優(yōu)選的丙二醇酯為丙二醇與飽和或不飽和脂肪酸(如Cich3q)如丁酸、辛酸、癸酸、月桂酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸等形成的酯。特別優(yōu)選為丙二醇二壬酸酯(DPPG ，佳法賽)、丙二醇二辛酰癸酸酯(LabrafaCTMPG，佳法賽)、丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol 90,佳法賽)、丙二醇月桂酸酯(Lauroglycol FCC,佳法賽)、丙二醇單辛酸酯(Capryol 90 ,佳法賽)、丙二醇辛酸酯(Capryol PGMC,佳法賽)。特本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】2010.06.29 GB 1010954.41.一種外用藥物組合物，其包括氟比洛芬或其藥學(xué)上可接受的衍生物、以及含有至少一種甘醇醚和至少一種甘醇酯的增溶體系。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其包含少于0.5wt%的結(jié)晶態(tài)氟比洛芬(或氟比洛芬衍生物)，優(yōu)選少于0.lwt%，例如少于0.01wt% (基于所述組合物中氟比洛芬的總量)。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其基本上不含水。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的組合物，其基本上不含揮發(fā)性有機(jī)溶劑，如醇類(例如低級(jí)醇，如乙醇和丙醇)。5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中氟比洛芬或其衍生物存在的量高達(dá)30wt%，優(yōu)選為0.5-20wt%，更優(yōu)選為2-20wt%，還優(yōu)選為5_10wt%Jn 5wt%左右。6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述甘醇醚選自乙二醇單乙醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇單乙醚和二丙二醇單乙醚。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述甘醇醚為二乙二醇單乙醚。8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述甘醇酯為丙二醇的二-或單-酯，優(yōu)選丙二醇與飽和或不飽和脂肪酸(如Cich3ci)的酯。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述甘醇酯為丙二醇二壬酸酯。10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述增溶體系還包括一種或多種另外的助溶劑。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述助溶劑為聚氧甘油酯。12.根據(jù)權(quán)利要求 ...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：克拉爾·厄姆貝爾，雷·菲格羅亞，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：EDKO專業(yè)進(jìn)出口有限公司，
類型：
國(guó)別省市：