本發(fā)明專利技術(shù)涉及非甾體類抗炎藥物新的藥理作用，即對糖尿病腦病的預(yù)防和治療作用。非甾體類抗炎藥物（布洛芬）明顯改善糖尿病引起的認(rèn)知功能損害，顯著增加腦內(nèi)過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的蛋白表達及mRNA水平，顯著降低大腦皮質(zhì)貝塔淀粉樣肽前體蛋白β-位裂解酶1（BACE1）活性、蛋白表達及mRNA水平，晚期糖基化終末化產(chǎn)物(AGEs）水平，環(huán)加氧酶2（COX-2）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白表達，顯著增加血清中超氧化物歧化酶（SOD）還原型谷胱甘肽（GSH）水平等作用。非甾體類抗炎藥物可用于糖尿病腦病等糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防和治療。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及非留體類抗炎藥物的新用途，特別涉及非留體類抗炎藥物預(yù)防和治療糖尿病腦病藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
糖尿病腦病(diabeticencephalopathy, DE)是指糖尿病(diabetes mellitus, DM)久病患者漸進發(fā)生的以智能減退和大腦神經(jīng)生理及結(jié)構(gòu)改變?yōu)橹饕卣鞯木窆δ芪蓙y性疾病，是糖尿病在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的并發(fā)癥。在糖尿病狀態(tài)下，腦的結(jié)構(gòu)改變主要是大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)萎縮，功能改變主要是認(rèn)知功能損害，大量的研究報道肯定了糖尿病引起認(rèn)知功能障礙的事實。在2006年，專門術(shù)語糖尿病認(rèn)知功能障礙 (diabetes-associated cognitive decline, DACD)的提出進一步增強了人們對這種功能紊亂的認(rèn)識，并成為糖尿病腦病研究的焦點。據(jù)估計全世界現(xiàn)有約3. 47億成年人罹患糖尿病，其中40%生活在中國和印度。廣泛的流行病學(xué)調(diào)查研究以及基于流行病學(xué)調(diào)查的前瞻性研究表明糖尿病是與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能下降和癡呆的一個危險因素，相對于非糖尿病患者，認(rèn)知功能下降的速度在糖尿病患者中增加了1. 5-2. O倍；同樣地，對于最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的發(fā)病率，DM患者是非 DM患者的1. 5-4. O倍。多數(shù)研究結(jié)果表明，糖尿病腦病是一種大腦加速老化的過程，因而國外學(xué)者de la Monte SM研究組提出AD是III型DM的觀點。因此，糖尿病腦病正在成為本世紀(jì)全世界醫(yī)藥界重要的研究課題之一。某些非留體類抗炎藥物(non-steroidalant1-1nflammatory drugs, NSAIDs)如布洛芬(ibuprofen，IB)、吲哚美辛等，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和改善血管病變等活性，但未見有關(guān)于糖尿病腦病治療的文獻報道
技術(shù)實現(xiàn)思路
專利技術(shù)目的本專利技術(shù)的目的在于提供非甾體類抗炎藥物的新用途。技術(shù)方案 非甾體類抗炎藥物在制備預(yù)防和治療糖尿病腦病藥物中的應(yīng)用。所述的非留體類抗炎藥物為布洛芬。有益效果以上藥理試驗結(jié)果表明本專利技術(shù)具有以下優(yōu)點(I)本專利技術(shù)發(fā)現(xiàn)了非甾體類抗炎藥物新的藥理作用以及新的醫(yī)藥用途，開拓了一個新的應(yīng)用領(lǐng)域。(2)本專利技術(shù)表明布洛芬防治糖尿病腦病藥理效果好、作用強，預(yù)示著在臨床上有良好的應(yīng)用前景。(3)在Morris水迷宮試驗中，布洛芬可顯著降低DM大鼠的逃避潛伏期、增加在平臺所在象限停留時間的百分比，說明布洛芬具有明顯改善DM大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。(4)本專利技術(shù)表明布洛芬能夠減輕DM對海馬CAl和CA3區(qū)錐體神經(jīng)元的損傷，表明布洛芬對DM大鼠中樞神經(jīng)元的凋亡與壞死有一定的抑制作用。(5)本專利技術(shù)表明布洛芬可顯著增加DM大鼠腦內(nèi)PPARy的蛋白表達和mRNA水平， 說明布洛芬能夠激活PPAR Y受體，具有促進其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。(6)本專利技術(shù)表明布洛芬具有顯著降低DM大鼠大腦皮質(zhì)中AGEs水平，說明布洛芬可明顯抑制蛋白糖化作用介導(dǎo)的損害。(7)本專利技術(shù)表明布洛芬具有顯著降低DM大鼠大腦皮質(zhì)中BACEl活性、表達及mRNA 水平的作用，提示出布洛芬可明顯降低腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞毒劑Αβ的生成及其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。(8)布洛芬顯著降低DM大鼠大腦皮質(zhì)中C0X-2和iNOS水平，表明布洛芬具有強大的抗炎作用。(9)布洛芬顯著增加血清中SOD活性和GSH水平，表明布洛芬能夠增強機體抗氧化系統(tǒng)的功能。附圖說明圖1布洛芬(IB)對DM大鼠大腦切片中PPARy蛋白表達免疫組織化學(xué)(IHC)研究(X100)。A:正常組(Normal)，B:糖尿病模型組(DM)，C:布洛芬組(DM+IB)圖2布洛芬(IB)對DM大鼠腦內(nèi)海馬神經(jīng)元凋亡與壞死的影響。光鏡下觀察三組大鼠石蠟切片(3 μ m) HE染色后海馬部位CAl區(qū)和CA3區(qū)錐體細(xì)胞的凋亡與壞死(X 400倍)。具體實施方式實施例1 :布洛芬對DM大鼠認(rèn)知功能的影響 I材料與方法1.1實驗動物雄性SD品系大鼠，8-9周齡，190-220g,由徐州醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供。1. 2藥品與試劑布洛芬購自武漢華怡達科技有限公司(純度>99%), STZ購自美國Sigma-Aldrich公司， 葡萄糖測試盒購自南京建成生物工程研究所。1. 3 方法1.3.1模型建立雄性SD大鼠禁食不禁水12 h以上，按60 mg/kg 一次性腹腔注射STZ (臨用前溶于O.1 mol/L檸檬酸鈉緩沖 液，pH 4. 4)進行造模，造模7天后，眶靜脈叢取血約0.2 ml, 250C >3000 rpm離心10 min，分離血清。用葡萄糖試劑盒檢測非空腹血糖(nFBG)， 取nFBG值大于300 mg/dl (16.7 mmol/L)的大鼠作為成功的糖尿病大鼠。1.3.2分組及給藥將造模成功的糖尿病大鼠按照血糖值隨機分為2組，分別為糖尿病模型組(DM)和布洛芬組(DM+IB )，每組10只大鼠。另設(shè)一組正常對照組(Normal)，每組10只大鼠。布洛芬組按40 mg/kg灌胃(按10 ml/kg體積)給予布洛芬(用1% CMC-Na制成混懸液)，每天一次，連續(xù)8周。Normal組給予同體積蒸懼水,DM組給予同體積1% CMC-Na。 每周監(jiān)測一次體重，調(diào)整給藥體積，每月監(jiān)測一次非空腹血糖。1. 3. 3指標(biāo)測定給藥7周后，各組大鼠進行Morris水迷宮測試，觀察學(xué)習(xí)、記憶功能，記錄大鼠的逃避潛伏期、平臺穿越次數(shù)以及在平臺所在象限停留時間的百分比。之后， 各組大鼠股靜脈取血，分離血清，低溫保存，備用；即刻處死，取腦，分離海馬和皮質(zhì)，-SO0C 保存。1.4統(tǒng)計學(xué)處理所有結(jié)果用mean±SD表示，多組間比較采用單因素方差分析， 兩組間比較采用t檢驗進行統(tǒng)計學(xué)分析，P〈0. 05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2 結(jié)果2.1布洛芬對DM大鼠學(xué)習(xí)、記憶功能的影響在Morris水迷宮測試中，與正常組大鼠比較，在4天的訓(xùn)練中DM大鼠的逃避潛伏期 (P〈0.01)均顯著增加，平臺穿越次數(shù)(P〈0. 05)以及在平臺所在象限的停留時間的百分 (P<0.01)比顯著減少；在訓(xùn)練的第2、3、4天布洛芬均顯著(均P〈0.01)降低DM大鼠的逃避潛伏期，結(jié)果見表I。布洛芬可顯著增加DM大鼠在平臺所在象限的停留時間的百分比 (P〈0. 01)，對于平臺穿越次數(shù)，布洛芬表現(xiàn)出明顯增加的趨勢，結(jié)果見表2。表I布洛芬對DM大鼠學(xué)習(xí)功能的影響本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
非甾體類抗炎藥物在制備預(yù)防和治療糖尿病腦病藥物中的應(yīng)用。
【技術(shù)特征摘要】
1.非留體類抗炎藥物在制備預(yù)防和治療糖尿病腦病藥物中的應(yīng)用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非留體...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：印曉星，劉耀武，朱霞，魯茜，張帆，
申請(專利權(quán))人：徐州醫(yī)學(xué)院，
類型：發(fā)明
國別省市：
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