診療一體化載藥聚合物及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開(kāi)了一種診療一體化載藥聚合物，包括多糖和含羧基的光敏藥物，所述多糖和所述含羧基的光敏藥物通過(guò)二硫鍵連接。上述診療一體化載藥聚合物，包括多糖和含羧基的光敏藥物，由于多糖在酶的作用下會(huì)變成葡萄糖被動(dòng)物體吸收，進(jìn)而降解為二氧化碳和水，因此，多糖在動(dòng)物體內(nèi)具有良好的生物降解性能，并且降解產(chǎn)物沒(méi)有毒性，相比于傳統(tǒng)的包載藥物的載體，上述診療一體化載藥聚合物具有較好的生物相容性。本發(fā)明專利技術(shù)還公開(kāi)了上述載藥組合物的制備方法。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種。
技術(shù)介紹
癌癥嚴(yán)重危害著人類的生命健康，已被列為人類面臨的僅次于心血管疾病的“第二號(hào)殺手”。因此，對(duì)癌癥的精確診斷、有效治療已成為人們迫切的需求。熒光成像是一種腫瘤檢測(cè)的重要手段。二氧B卜吩e6 (Chlorin e6,Ce6)、原卩卜琳(Protoporphyrin ΙΧ,ΡΡΙΧ)、脫鎂葉綠酸-a (pheophorbide-a, pheo_A)等突光分子因?yàn)槠浣t外激發(fā)特性而被廣泛應(yīng)用于熒光成像研究，在可以熒光成像的同時(shí)，還可以通過(guò)近紅外照射激發(fā)產(chǎn)生單線態(tài)氧，從而殺死癌細(xì)胞。納米技術(shù)是一門新興的交叉性很強(qiáng)的綜合性學(xué)科，納米顆粒具有量子尺寸效應(yīng)、比表面積大、易于表面修飾等優(yōu)點(diǎn)，在藥物傳輸?shù)膽?yīng)用方面具有諸多優(yōu)越性。通常用于包載藥物的載體有脂質(zhì)體、聚合物膠束、樹(shù)枝狀聚合物、碳納米管等多種形式。傳統(tǒng)的用于包載藥物的載體生物相容性較差。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
基于此，有必要提供一種 生物相容性較好的診療一體化載藥聚合物。一種診療一體化載藥聚合物，包括多糖和含羧基的光敏藥物，所述多糖和所述含羧基的光敏藥物通過(guò)二硫鍵連接。在一個(gè)實(shí)施例中，所述多糖為葡聚糖、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、肝素、硫酸軟骨素、果膠、普魯蘭多糖和環(huán)糊精中的至少一種。在一個(gè)實(shí)施例中，所述含羧基的光敏藥物為二氫卟吩e6、原卟啉、脫鎂葉綠酸-a和改性吲哚菁綠中的至少一種。一種診療一體化載藥聚合物的制備方法，包括以下步驟制備多糖-對(duì)硝基氯甲酸苯酯；將所述多糖-對(duì)硝基氯甲酸苯酯和胱胺二鹽酸鹽在有機(jī)溶劑存在的條件下，在室溫下反應(yīng)12tT24h，透析后冷凍干燥，得到多糖-二硫鍵-氨基；將含羧基的光敏藥物、N-羥基琥珀酰亞胺和3-乙基碳二亞胺在所述有機(jī)溶劑存在的條件下反應(yīng)lhlh，加入所述多糖-二硫鍵-氨基，反應(yīng)12tT24h，透析后冷凍干燥，得到由所述多糖和所述含羧基的光敏藥物通過(guò)二硫鍵連接的診療一體化載藥聚合物；所述多糖和所述含羧基的光敏藥物的質(zhì)量比為1:0. 05、. 2。在一個(gè)實(shí)施例中，所述制備多糖-對(duì)硝基氯甲酸苯酯的步驟具體為將多糖、對(duì)硝基氯甲酸苯酯和4- 二甲氨基吡啶溶于二甲基亞砜和吡啶的混合溶液中，在冰浴中反應(yīng)4tT6h，沉淀，離心，真空干燥后得到多糖-對(duì)硝基氯甲酸苯酯。在一個(gè)實(shí)施例中，所述多糖-對(duì)硝基氯甲酸苯酯和胱胺二鹽酸鹽的質(zhì)量比為1:3 6。在一個(gè)實(shí)施例中，所述含羧基的光敏藥物、所述N-羥基琥珀酰亞胺和所述3-乙基碳二亞胺的質(zhì)量比為1:0.5 1:廣2。在一個(gè)實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑為二甲基亞砜。在一個(gè)實(shí)施例中，所述多糖為葡聚糖、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、肝素、硫酸軟骨素、果膠、普魯蘭多糖和環(huán)糊精中的至少一種。在一個(gè)實(shí)施例中，所述含羧基的光敏藥物為二氫卟吩e6、原卟啉、脫鎂葉綠酸-a 和改性吲哚菁綠中的至少一種。上述診療一體化載藥聚合物，包括多糖和含羧基的光敏藥物，由于多糖在酶的作用下會(huì)變成葡萄糖被動(dòng)物體吸收，進(jìn)而降解為二氧化碳和水，因此，多糖在動(dòng)物體內(nèi)具有良好的生物降解性能，并且降解產(chǎn)物沒(méi)有毒性，相比于傳統(tǒng)的包載藥物的載體，上述診療一體化載藥聚合物具有較好的生物相容性。附圖說(shuō)明圖1為納米診療一體化載藥聚合物顆粒的結(jié)構(gòu)示意圖2為一實(shí)施方式的診療一體化載藥聚合物的制備方法流程圖3為診療一體化載藥聚合物的制備方程式的示意圖4為實(shí)施例1制備的dextran-SS_Ce6納米顆粒的透射電鏡圖5為實(shí)施例1制備的deXtran-SS-Ce6納米顆粒波長(zhǎng)-熒光強(qiáng)度曲線圖6為將Ce6注射到荷瘤裸鼠體內(nèi)和將實(shí)施例1制備的dextran-SS-Ce6納米顆粒注射到荷瘤裸鼠體內(nèi)24h后的熒光成像對(duì)比圖。具體實(shí)施方式為使本專利技術(shù)的上述目的、特征和優(yōu)點(diǎn)能夠更加明顯易懂，下面結(jié)合附圖對(duì)本專利技術(shù)的具體實(shí)施方式做詳細(xì)的說(shuō)明。在下面的描述中闡述了很多具體細(xì)節(jié)以便于充分理解本專利技術(shù)。但是本專利技術(shù)能夠以很多不同于在此描述的其它方式來(lái)實(shí)施，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不違背本 專利技術(shù)內(nèi)涵的情況下做類似改進(jìn)，因此本專利技術(shù)不受下面公開(kāi)的具體實(shí)施的限制。一實(shí)施方式的診療一體化載藥聚合物，包括多糖和含羧基的光敏藥物，多糖和含羧基的光敏藥物通過(guò)二硫鍵連接。多糖可以為葡聚糖(Dextran)、海藻酸鈉(Alginate)、透明質(zhì)酸 (Hyaluronicacid)、肝素(Heparin)、硫酸軟骨素(Chondroitin sulphate)、果膠 (Pectin)、普魯蘭多糖(Pullulan)和環(huán)糊精(Cyclodextrin)中的至少一種。多糖為葡聚糖、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、肝素、硫酸軟骨素、果膠、普魯蘭多糖和環(huán)糊精中的至少一種時(shí)，具有價(jià)格低廉、生物相容性好、可生物降解等優(yōu)點(diǎn)。含羧基的光敏藥物 為在適當(dāng)波長(zhǎng)光的激發(fā)下能產(chǎn)出單線態(tài)氧而破壞靶細(xì)胞的物質(zhì)。含羧基的光敏藥物可以為二氫卟吩e6、原卟啉、脫鎂葉綠酸-a和改性吲哚菁綠 (Indocyanine Green, ICG)中的至少一種。含羧基的光敏藥物為Ce6、PPIX和pheo-A中的至少一種時(shí)，由于具有近紅外激發(fā)特性，能夠在熒光成像的同時(shí)，通過(guò)近紅外照射激發(fā)產(chǎn)生單線態(tài)氧，從而殺死腫瘤細(xì)胞。含羧基的光敏藥物為改性ICG時(shí)，改性ICG在近紅外激發(fā)時(shí)產(chǎn)生熱，殺死腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)光熱治療。當(dāng)將上述診療一體化載藥聚合物制備成水溶液時(shí)，由于多糖具有親水性，含羧基的光敏藥物具有疏水性，因此，診療一體化載藥聚合物在水溶液中能夠組裝成包覆結(jié)構(gòu)，形成納米診療一體化載藥聚合物顆粒。多糖能夠?qū)⒑然墓饷羲幬锇苍趦?nèi)部，使含羧基的光敏藥物不會(huì)被生理環(huán)境中的酶分解，同時(shí)，納米診療一體化載藥聚合物顆粒能夠逃過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識(shí)別，在血液系統(tǒng)中循環(huán)足夠長(zhǎng)的時(shí)間，通過(guò)腫瘤部位的高通透性和滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect,EPR)到達(dá)腫瘤部位后，被細(xì)胞內(nèi)吞， 進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。由于二硫鍵在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)還原性環(huán)境中會(huì)發(fā)生還原反應(yīng)，而在血液循環(huán)中，二硫鍵較穩(wěn)定。因此在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，二硫鍵斷裂，釋放大量含羧基的光敏藥物，實(shí)現(xiàn)近紅外熒光活體成像，同時(shí)，在近紅外光的照射下殺死腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)光動(dòng)力治療。上述診療一體化載藥聚合物，包括多糖和含羧基的光敏藥物，由于多糖在酶的作用下會(huì)變成葡萄糖被動(dòng)物體吸收，進(jìn)而降解為二氧化碳和水，因此，多糖在動(dòng)物體內(nèi)具有良好的生物降解性能，并且降解產(chǎn)物沒(méi)有毒性，相比于傳統(tǒng)的包載藥物的載體，上述診療一體化載藥聚合物具有較好的生物相容性。在實(shí)際應(yīng)用中，根據(jù)實(shí)際需要，診療一體化載藥聚合物可以制成注射制劑等形式。將診療一體化載藥聚合物溶于水中得到納米診療一體化載藥聚合物顆粒100，納米診療一體化載藥聚合物顆粒100的結(jié)構(gòu)如圖1所示。納米診療一體化載藥聚合物顆粒100包括多糖110和含羧基的光敏藥物120。多糖Iio為外殼，含羧基的光敏藥物120被多糖包覆在內(nèi)部，多糖110和含羧基的光敏藥物 120通過(guò)二硫鍵130連接。納米診療一體化載藥聚合物顆粒100的粒徑可以為100nnT200nm。納米診療一體化載藥聚合物顆粒100的粒徑較小，容易被腫瘤部位的細(xì)胞吞噬，從而進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮藥效。納米診療一體化載藥聚合物顆粒100的Zeta電位可以為-15mV -30mV。Zeta電位在_15mV'30mV時(shí),納米本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種診療一體化載藥聚合物，其特征在于，包括多糖和含羧基的光敏藥物，所述多糖和所述含羧基的光敏藥物通過(guò)二硫鍵連接。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種診療一體化載藥聚合物，其特征在于，包括多糖和含羧基的光敏藥物，所述多糖和所述含羧基的光敏藥物通過(guò)二硫鍵連接。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的診療一體化載藥聚合物，其特征在于，所述多糖為葡聚糖、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、肝素、硫酸軟骨素、果膠、普魯蘭多糖和環(huán)糊精中的至少一種。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的診療一體化載藥聚合物，其特征在于，所述含羧基的光敏藥物為二氫卟吩e6、原卟啉、脫鎂葉綠酸-a和改性吲哚菁綠中的至少一種。4.一種診療一體化載藥聚合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟制備多糖-對(duì)硝基氯甲酸苯酯；將所述多糖-對(duì)硝基氯甲酸苯酯和胱胺二鹽酸鹽在有機(jī)溶劑存在的條件下，在室溫下反應(yīng)12tT24h，透析后冷凍干燥，得到多糖-二硫鍵-氨基；將含羧基的光敏藥物、N-羥基琥珀酰亞胺和3-乙基碳二亞胺在所述有機(jī)溶劑存在的條件下反應(yīng)lhlh，加入所述多糖-二硫鍵-氨基，反應(yīng)12tT24h，透析后冷凍干燥，得到由所述多糖和所述含羧基的光敏藥物通過(guò)二硫鍵連接的診療一體化載藥聚合物；所述多糖和所述含羧基的光敏藥物的質(zhì)量比為1:0. 05、. 2。5.根據(jù)權(quán)利要求4...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：蔡林濤，劉朋，岳彩霞，石碧華，王碧，易虎強(qiáng)，劉斌，魏偉，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：深圳先進(jìn)技術(shù)研究院，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：