使用抗微生物肽螯合化合物治療皮膚疾病和異常的組合物和方法技術

本發明專利技術提供了包括一種或者一種以上抗微生物肽螯合化合物的組合物以及這種組合物用于對皮膚進行局部應用治療皮膚疾病和異常的方法，所述皮膚疾病和異常例如人類的紅斑痤瘡。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】使用抗微生物肽螯合化合物治療皮膚疾病和異常的組合物和方法
本專利技術主要涉及包括一種或者一種以上抗微生物肽螯合化合物的組合物和用于對皮膚局部應用治療皮膚疾病和異常的方法，所述皮膚疾病和異常例如人類的紅斑痤瘡。技術背景紅斑痤瘡是常見的但對之知之甚少的臉部皮膚疾病，在美國估計超過一千四百萬人患有這種疾病。紅斑痤瘡的特點在于變紅、紅疹、丘疹、膿皰、毛細血管擴張、面部浮腫、眼睛病變、以及當發展到最后最嚴重的情況時，會發生組織和皮脂腺增生導致肥大性酒渣鼻。肥大性酒渣鼻可以表現為紅色的、凸出的蜘蛛狀的血管、腫脹或者類似于粉刺的皮疹。肥大性酒渣鼻是鼻端部的鮮紅色的過度生長，具有過度生長的血管和可調整性。肥大性酒渣鼻是紅斑痤瘡由于未知原因造成的異常惡化。眼部病變是常見的，包括輕度的結膜炎、灼傷和沙眼。瞼炎是一種最常見的眼科現象，是眼瞼邊緣非潰瘍性的病況。四種常見的亞類之間代表性的區別是：(1)紅斑血管擴張型紅斑痤瘡、(II)丘疹膿皰性的紅斑痤瘡、(III)增生肉芽腫玫瑰斑、和(IV)眼紅斑痤瘡。血管的變紅和調節機制對紅斑痤瘡的發病機理是非常重要的。變紅的過程是從一部分變紅發展成持久的毛細血管擴張。毛細血管擴張是毛細管和小血管的擴張。使用紅外攝影術研究毛細血管擴張，結果顯示紅斑痤瘡中的顏色變化(即皮膚出現紅色；還可以被描述為變紅)是非肌肉毛細管和微靜脈擴張造成的，這與之前已經建立起來的理論是一致的。日光照射、炎熱的天氣、熱水浸泡、高濕度、出汗、運動、情緒負荷、辛辣的食物、血管擴張刺激、酒精飲料會加重紅斑痤瘡的癥狀。雖然對紅斑痤瘡的起因知之甚少，但是已經提供了許多理論。例如，這些假設包括胃腸道原因、心理學原因、傳染性原因、氣候原因和免疫學原因。常常被提到的發病機理理論是由于在患有紅斑痤瘡的病人體內存在毛囊蠕形螨。這種生物以皮脂為食，并且，有時候蠕形螨屬傳染病的治療會改善紅斑痤瘡。但是，根據活組織檢查報告，毛囊蠕形螨僅僅在一些種類中存在。同樣，還可以假設會造成這種疾病的細菌，但是還沒有持續性發現同一種細菌。雖然氣候(具體的說，暴露在太陽下或者寒冷等極端環境下)可以對這些疾病的進程帶來一些影響，但是氣候的確切作用并不是很明確。同樣的，盡管已經提議自身免疫過程，并且已經在患有紅斑痤瘡慢性發炎的患者身上發現組織固定的免疫球蛋白，但是并沒有發現其他證據。還有一些其他實驗證據表明紅斑痤瘡可以表現為一種過敏性反應。因此，由于單一假設似乎不足以解釋紅斑痤瘡病人中觀察到的血管變化和炎癥性反應，因此本疾病的發病機理并不清楚。紅斑痤瘡和紅斑痤瘡的治療和有效的治療劑已經在很多綜述文章中進行了描述，所述文章例如Scheinfeldetal.，Areviewofthediagnosisandtreatmentofrosacea(紅斑痤瘡診斷和治療方法綜述).PostgradMed122：139-43(2010)；Webster，Rosacea.MedClinNorthAm(北美臨床醫學)93：1183-94(2009)；KennedyCarneyetal.，Rosacea：areviewofcurrenttopical，systemicandlight-basedtherapies(紅斑痤瘡：現有的局部、全身和基于光的治療).GItalDermatolVenereol144：673-88(2009)；Culpetal.，Rosacea：Areview.P&T34：38-45(2009)；Barcoetal.，Rosacea.ActasDermosifiliogr99：244-56(2008)；VanZuurenetal.，Systematicreviewofrosaceatreatments(紅斑痤瘡治療的綜述).JAmAcadDermatol56：107-15(2007)；Buechner，Rosacea：anupdate.Dermatology210：100-108(2005)；以及Bikowskietal.，Rosacea：wherearewenow？JDrugsDermatol3：251-261(2004).目前，紅斑痤瘡可以通過口服或者局部使用抗生素(例如，四環素、克林達霉素林可霉素、紅霉素)、以及維生素A、水楊酸、氧化鋅、抗真菌劑或者類固醇治療。紅斑痤瘡另一個已知的治療方法是甲硝噠唑(一種抗原生動物藥和抗菌劑)和百滅寧(一種擬除蟲菊酯)，其可以單獨使用或者與口服13-順式視黃酸(異維甲酸)一起使用。(參見Signore，Cutis，56：177-79(1995)).然而，已經發現甲硝噠唑對皮膚發紅、毛細血管擴張和變紅無效。能夠有效抑制變紅的藥物包括，例如，羥甲丙基甲基麥角酰胺、抗炎吲哚酸、可樂寧、阿斯匹林、異丙嗪、心得安、地西泮和甲腈咪胍。(參見Guarrera，etal.，ArchDermatolRes，272：311-16(1982)).此外，美國專利第5,952,372號公開了使用口服或者局部應用雙氫除蟲菌素治療紅斑痤瘡的方法，并且，美國專利第5,932,215號公開了降血鈣素基因有關的肽(CGRP)(一種P物質拮抗劑)作為組合物在分散性紅疹和紅斑痤瘡中治療皮膚發紅方面的應用。通常，患有紅斑痤瘡的病人的皮膚是非常敏感的，因此，在對紅斑痤瘡進行治療時非常容易刺痛皮膚。事實上，大多數患有紅斑痤瘡的病人常常會抱怨在使用治療組合物、化妝品、香水或者日光浴之后皮膚會覺得刺痛、發燙并刺癢，這是由于他們的臉部皮膚對化學品和物理刺激非常脆弱。(參見Plewig，G.andKligman，A.M.，″AcneandRosacea″，p.435(2ded.1993)).肥皂、含酒精的清潔劑、染料和收斂劑、研磨劑和脫皮試劑都具有潛在的刺激因此應當避免。因此，減少用來治療紅斑痤瘡的組合物的刺激被認為是一個特殊問題。更加難以治療的是，在對患有紅斑痤瘡并發播散性痤瘡的病人進行治療時受到的刺激。一般地，配制產品使其不含有刺激成分，例如活性物質、表面活性劑乳化劑和芳香劑。但是，當采取這一策略時，必須要對這些成分的功效進行妥協。因此，這里對適用于局部應用的組合物和治療這種疾病的方法存在需要，所述組合物和方法是有效的、耐受性好、或者無刺激性的、穩定的，并且不會造成致痤瘡/致粉刺反應。本專利技術的組合物和方法解決了本領域內長期存在的需要。
技術實現思路
這里提供的是通過對患有皮膚疾病或者異常的病人給藥治療有效量的一種或者一種以上(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、或者更多的)抗微生物肽螯合化合物治療皮膚疾病和異常的方法，所述皮膚疾病和異常與皮膚抗微生物肽形成異常、發展異常或者二者有關。這里還提供了包括一種或者一種以上抗微生物肽螯合化合物的組合物，用于治療與皮膚抗微生物肽形成失調、加工失調或者兩者皆失調有關的皮膚疾病和異常。在任意使用的方法或者組合物中，所述皮膚疾病和異常與皮膚抗微生物肽的形成失調、過程失調或者二者皆失調有關，這些皮膚疾病和異常包括，但是不局限于紅斑痤瘡、牛皮癬、粉刺、特異反應性皮炎、皮下脂溢性皮炎、皮膚癌(例如黑素瘤)、皮膚創口、和潰瘍。本領域普通技術人員可以理解用于本專利技術的方法和組合物可以用于治療任何皮膚疾病和異常，其中，與正常皮膚本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.03.03 US 61/310,1681.一種組合物在制備用于治療患者中與皮膚抗微生物肽形成失調、加工失調或者兩者皆失調有關的皮膚疾病和紊亂的藥物中的應用，該組合物包括濃度為1％(按重量計算)的鋅鹽、濃度為1.5％(按重量計算)的咖啡因、濃度為15％(按重量計算)的甘油、以及濃度為0.1-0.5％(按重量計算)的抗微生物肽螯合化合物，其中所述抗微生物肽螯合化合物是陰離子型硫酸化的或多硫酸化的單糖、二糖或多糖，其能夠通過庫倫相互作用螯合或者結合所述抗微生物肽，并且其中所述與皮膚抗微生物肽形成失調、加工失調或者兩者皆失調有關的皮膚疾病和紊亂選自由紅斑痤瘡，牛皮癬，粉刺，和特應性皮炎所組成的組中，且其中所述組合物不含有鋁或者鋁離子。2.根據權利要求1所述的應用，其中，所述被化合物螯合的抗微生物肽是陽離子性抗微生物肽；所述陽離子性抗微生物肽已經被存在于皮膚、外泌汗腺、毛球細胞和皮脂腺細胞中的內源蛋白酶、在汗水和皮脂中的內源蛋白酶或者在皮膚表面上的內源蛋白酶或者其組合水解。3.根據權利要求2所述的應用，其中，所述被化合物螯合的陽離子性抗微生物肽是人類cathelicidin多肽。4.根據權利要求2所述的應用，其中，所述被化合物螯合的陽離子性抗微生物肽是人類防御素多肽。5.根據權利要求2所述的應用，其中，所述被化合物螯合的陽離子性抗微生物肽是人類dermicidin多肽。6.根據權利要求3所述的應用，其中，所述人類cathelicidin多肽選自由cathelicidin多肽hCAP18和cathelicidin多肽LL-37所組成的組中。7.根據權利要求6所述的應用，其中，所述cathelicidin是LL-37。8.根據權利要求4所述的應用，其中，所述人類防御素多肽選自由α防御素和β防御素所組成的組中。9.根據權利要求1所述的應用，其中，所述陰離子型硫酸化的或多硫酸化的單糖、二糖或多糖包括一個或者一個以上的下列抗衡離子：堿離子、堿土離子或者過渡金屬離子；銨離子；碳水化合物或者具有胺基的碳水化合物衍生物的質子化形式；季銨陽離子；或者其任何組合。10.根據權利要求9所述的應用，其中，所述陰離子型硫酸化的或多硫酸化的單糖、二糖或多糖選自由硫酸葡聚糖，其鹽和其復合物；硫酸軟骨素，其鹽和其復合物；戊聚糖聚硫酸(pentosanpolysulfate)，其鹽和其復合物；硫酸蔗糖，其鹽和其復合物；巖藻依聚糖(fucoidan)，其鹽和其復合物；硫酸化半乳聚糖，其鹽和其復合物；硫酸淀粉，其鹽和其復合物；硫酸纖維素，其鹽和其復合物；硫酸化葡聚糖；和其任何組合。11.根據權利要求10所述的應用，其中，所述硫酸葡聚糖是硫酸葡聚糖鈉。12.根據權利要求10所述的應用，其中，所述硫酸蔗糖是除了硫酸蔗糖鋁之外的任何硫酸蔗糖。13.根據權利要求12所述的應用，其中，所述硫酸蔗糖是八硫酸蔗糖。14.根據權利要求1所述的應用，其中，所述陰離子型硫酸化的或多硫酸化的單糖、二糖或多糖具有的分子量至少是100克每摩爾。15.根據權利要求1所述的應用，其中，所述陰離子型硫酸化的或多硫酸化的單糖、二糖或多糖具有的分子量在100到100,000克每摩爾之間。16.根據權利要求15所述的應用，其中，所述陰離子型硫酸化的或多硫酸化的單糖、二糖或多糖具有的分子量在100到25,000克每摩爾之間。17.根據權利要求16所述的應用，其中，所述陰離子型硫酸化的或多硫酸化的單糖、二糖或多糖具有的分子量在100到10,000克每摩爾之間。18.根據權利要求1所述的應用，其中，所述抗微生物肽螯合化合物進一步結合或者螯合肝素結合生長因子和細胞因子，所述生長因子和細胞因子選自由成纖維細胞生長因子和血管內皮生長因子所組成的組中。19.根據權利要求1所述的應用，其中，所述組合物的特征在于局部給藥。20.根據權利要求19所述的應用，其中，所述組合物被配制為適用于局部給藥的溶液、混懸液、凝膠、乳膏劑、乳化液、洗液、噴霧劑、軟膏劑、貼片、組織織物、擦劑、肥皂、糊狀物、煙霧劑或者面膜。21.根據權利要求19所述的應用，其中，所述組合物被配制為適用于局部給藥的水凝膠、微乳化液或者納米乳化液。22.根據權利要求20所述的應用，其中，所述抗微生物肽螯合化合物以按重量計0.1％、0.25％或0.5％的濃度被配制到局部應用的制劑中。23.根據權利要求1所述的應用，其中，所述組合物不含有選自以下所組成的組中的陽離子聚合物：陽離子性多糖、陽離子性纖維素、糖類和合成的陽離子單體的陽離子性共聚物、陽離子性聚亞烷基亞胺、和陽離子性乙氧基聚亞烷基亞胺。24.根據權利要求1所述的應用，其中，所述組合物進一步包括一種或者一種以上其他的活性成分。25.根據權利要求24所述的應用，其中，一種或者一種以上其他的活性成分包括一種血管收縮劑。26.根據權利要求1所述的應用，其中，所述鋅鹽選自由硫酸鋅、氯化鋅、氨基乙酸鋅、葡糖酸鋅、組氨酸鋅、L-2-吡咯烷酮-5-羧酸鋅(鋅PCA)、亞油酸鋅鹽、亞麻酸鋅鹽、壬二酸鋅鹽、鋅肽、氧化鋅和其組合所組成的組中。27.根據權利要求1所述的應用，其中，所述患有皮膚疾病或者紊亂的患者在皮膚中或在皮膚表面上具有與正常皮膚相比提高水平的cathelicidin。28.根據權利要求1所述的應用，其中，所述患有皮膚疾病或者紊亂的患者在皮膚中或在皮膚表面上具有與正常皮膚相比提高水平的防御素。29.根據權利要求1所述的應用，其中，所述組合物的特征在于，其中給藥數量、給藥劑量、給藥頻率以及治療持續時間適用于患有皮膚疾病或者異常的患者，并且足夠降低一種或者一種以上與皮膚...

【專利技術屬性】
技術研發人員：F·德萊赫，
申請(專利權)人：新科蒂斯公司，
類型：
國別省市：