治療暴露于毒性化學物質的患者的方法技術

本發明專利技術涉及一種治療遭受暴露于殺蟲劑的不良作用的患者的方法。該方法包括，給需要治療的患者施用有效量的按照說明書中公開的式的硫醇或可還原的二硫化物化合物。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種治療已經暴露于毒性化學物質的患者的方法。該方法包括給已經暴露于毒性化學物質的患者，或為預防定期暴露于這樣的物質的人施用有效量的二硫化物或含硫醇的化合物。
技術介紹
人類可以以多種途徑暴露于毒性化學物質。偶然暴露于毒性物質可以發生在家中戶內和戶外，或在這樣的物質可能被應用或可能持續存在于土地、水或空氣中的任何地方。公園和花園、通常實施農作物噴粉的農村地區、以及高爾夫球場和定期使用殺蟲劑、除草劑、殺真菌劑和其他化學物質的其他區域，全部存在毒性化學物質暴露的潛在危險。暴露也可以發生于在戰爭期間，或由恐怖組織對軍事人員或平民群體故意散布毒性化學物質事件中。毒性化學物質可以以許多分類的任一種來分組。最為人所知的是有機磷酸酯類，它包括殺蟲劑和被分類為化學戰劑的某些化學物質，包括芥子和路易斯毒氣。硫和氮芥子包括許多眾所周知的化學物質，用于軍事目的以及用于醫藥用途。路易斯毒氣，為含氯的砷絡合物，是特別有毒劑的物質。暴露后引起潛在健康威脅的一些化學物質的目錄列于下面的表1和表2中。不管暴露類型，為防止由于化學物質引起嚴重的、永久的損害或死亡，快速治療是必要的。暴露于化學物質通常通過皮膚、眼睛或粘膜或通過氣溶膠化的化合物的吸入，偶爾通過毒性物質的攝食。當毒性化學物質釋放入環境中時-故意地或是偶然地-人們非常希望能中和毒性化學物質，這也是本專利技術的另一個有用的目的。暴露于毒性化學物質的患者的當前治療包括對癥和支持療法兩種，和在一些病例中施用藥物。藥物可以用來治療暴露的癥狀，或可能在本質上是解毒的。當前，在預防或治療由患者暴露于包括有機磷酸酯類、芥子類或路易斯毒氣類毒性化學物質而產生的嚴重毒性方面，現在沒有一種現存的對毒性化學物質的治療是安全和有效的。一些公認的治療例子包括給暴露的患者施用抗膽堿能的和/或抗毒蕈堿劑。阿托品是一種眾所周知的致死性茄科屬植物家族天然產品，并且可以局部地施用到皮膚或眼睛，或在全身暴露于膽堿酯酶抑制劑事件中胃腸外施用。解磷定是一種季銨肟，分類為膽堿酯酶再活化劑，并且經常給暴露于基于有機磷酸酯的化學物質的患者施用。用于化學物質暴露的其他治療方法和藥劑也是可用的。美司鈉(2-巰乙烯磺酸鈉)和二美司鈉(2，2’-二硫代雙乙烷磺酸鈉)是已知的迄今為止已被證明具有廣泛治療用途的治療化合物。美司鈉和二美司鈉二者都已顯示為針對某些特殊類型的有效保護劑，該毒性與施用被用于治療不同類型癌癥患者的細胞毒性藥物相關。特別是，美司鈉用于減輕細胞毒性劑已有一些成功，如在出版于1980年9月2日的美國專利4,220,660中公開的異環磷酰胺、oxazaphosphorine、苯丙氨酸氮芥、環磷酰胺、氯乙環磷酰胺、sulfosfamide、苯丁酸氮芥、二甲磺酸丁酯、三亞乙基噻替哌、三亞胺醌等等的毒性作用。因為能大劑量給予患者而不增加來自保護劑自身的不良作用的危險，二美司鈉的幾乎沒有毒性進一步強調了該化合物的有效性。進一步，每個化合物的藥理學特征顯示，如果維持合適的條件，那么美司鈉和二美司鈉不會過早地使主要的治療藥物失活到顯著的程度。因此，沒有一個化合物將顯著地降低化學治療劑的活性，而且在許多情況下，起加強主要藥物對目標癌細胞的效果的作用。美司鈉和二美司鈉二者的分子結構分別如下面結構I和結構II所示。(I)HS-CH2-CH2-SO3Na(II)NaSO3-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-SO3Na如所顯示的，二美司鈉是美司鈉的二聚體，氧化的最適宜條件發生于在血漿中發現的輕微堿性(pH～7.3)，富有氧的環境。在略微酸性，低氧條件下，在還原劑例如谷胱甘肽還原酶存在時，腎中普遍的條件，主要成分是美司鈉。美司鈉通過用無毒的巰基部分替代有毒的羥基(或含水的)部分作為許多細胞毒性劑的保護劑起作用。這種作用在聯合施用美司鈉和oxazaphosphorine，和在二美司鈉與某些鉑劑和/或紫杉烷類一起施用時被特別證明。二美司鈉，以及一些類似物，在哺乳動物種中具有出色的毒性特征。事實上，二美司鈉已經以高于普通食鹽可接受的口服LD50(3750mg/kg)的劑量給小鼠和狗靜脈施用，沒有不良作用。二美司鈉也已經以超過40g/m2的劑量給人施用，沒有不良作用。美司鈉，以及具有游離硫醇部分的其它類似物，組成說明書中描述的兩種類型化合物的更生理學活性形式。這些化合物通過提供游離的硫醇部分用于末端替換證明了它們的活性，所述末端替換在適當構型的末端離去基團，通常為氫、水合或過氧化物定位的位置。美司鈉也趨向于與包含游離硫醇部分的天然存在的生化物質，例如半胱氨酸、谷胱甘肽、同型半胱氨酸和其它形成共軛物。二美司鈉和其它二硫化物可以被谷胱甘肽還原酶，一種普遍存在的酶，細胞內活化，從而產生高濃度的細胞內游離硫醇。這些游離硫醇起清除自由基及常常是引起細胞損傷原因的其它親核化合物的作用。這個特征在解釋二美司鈉在控制和減輕鉑絡合物抗腫瘤藥物的毒性作用中的成功特別有意義。在順鉑(順式-二氨二氯鉑)的情況下，作用機制被解釋在美國專利5,789,000中，通過參考將其并入本申請。在美國和全世界，美司鈉，二美司鈉及這些化合物的類似物已是在文獻和在先專利中所描述的多個在先藥物用途的主題。除了細胞毒劑保護用途以外，已證明一種或多種這些化合物在體外針對許多生物靶標有效，并且在體內，在治療鐮狀細胞病、輻射暴露、化學物質暴露和其它用途方面是有效的。美司鈉，二美司鈉及其類似物由普通可獲得的原料，使用本領域中熟知的可接受的途徑合成。為制造二美司鈉和下式的相似化合物，一種這樣的方法包括兩步、單釜合成過程R1-S-R2；其中R1是氫，X-低級烷基，或X-低級烷基-R3；R2是-低級烷基-R4；R3和R4各自單獨地是SO3M或PO3M2；X不存在或X是硫；并且M是一種堿金屬。該方法基本上包括兩步單釜合成過程，它導致烯基磺酸鹽或酸轉化為期望的式I化合物。在美司鈉的情況下，該方法為單步過程，它通過與堿金屬硫化物或與硫化氫反應，將烯基磺酸鹽轉化為美司鈉或美司鈉衍生物。如果期望的終產物為二美司鈉或二美司鈉類似物，那么包括兩步單釜過程。第一步如上所述。該過程的第二步在與第一步同樣的反應器中進行，而不需要純化或分離在該步中形成的美司鈉。第二步包括導入氧氣到容器中，伴隨著壓力和溫度增加到超過周圍環境值，至少20磅每平方英寸(psi)，并至少60℃。二美司鈉或其衍生物以基本上定量的產量形成。可以使用在現有技術中已知和記錄的其它方法來制造美司鈉或二美司鈉，或其衍生物及類似物。專利技術概述本專利技術包括施用有效量的下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于治療或減輕毒性化學物質暴露的毒性不良作用 其中R1是氫，低級烷基或 R2和R4各自單獨是SO3-M+，PO32-M22+，或PO2S2-M22+；R3和R5各自單獨是氫，羥基，氨基，硝基或巰基；每個m單獨為1，2，3，4，5或6，條件是如果m是1，那么R3是氫；并且M是氫或堿金屬離子。根據本專利技術的方法施用的式I化合物的有效量是可變的，并取決于暴露的嚴重程度及患者的反應。由于式I化合物出色的毒性特征，大的量的藥物可以施用，而沒有通常與用于治療該狀況的其它藥物相關的不利的不良作用的危險。式I化合物可以通過口服途徑施用，允許患者自行施用該藥劑，增本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種治療患者以減輕毒性化學物質暴露的不良作用的方法，所述方法包含給患者施用有效量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽：（Ⅰ）Ｒ↓［１］－Ｓ－（＊）↓［ｍ］－Ｒ↓［２］其中：Ｒ↓［１］是氫，低級烷基或－Ｓ－（＊）↓［ｍ ］－Ｒ↓［４］；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］各自單獨是ＳＯ↓［３］↑［－］Ｍ↑［＋］，ＰＯ↓［３］↑［２－］Ｍ↓［２］↑［２＋］，或ＰＯ↓［２］Ｓ↑［２－］Ｍ↓［２］↑［２＋］；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［５］各自單獨是氫、羥基、氨基、硝基 或巰基；每個ｍ單獨為１，２，３，４，５或６，條件是如果ｍ是１，那么Ｒ↓［３］是氫；并且Ｍ是氫或堿金屬離子。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：FH豪希爾，S佩德亞加里，TJ多德，
申請(專利權)人：比奧紐默里克藥物公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]