依澤替米貝的片劑制劑制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)披露的是包含依澤替米貝鹽酸鹽的片劑，其中依澤替米貝鹽酸鹽占片劑的按重量計(jì)約75%至約82%。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及包括依澤替米貝鹽酸鹽(ezatiostat hydrochloride)的片劑。
技術(shù)介紹
在美國(guó)專利第5，763, 570號(hào)中披露了依澤替米貝(ezatiostat)和其鹽。依澤替米貝具有乙基(2S) -2-氨基-5- 氨基]-I-氧代丙-2-基]氨基]-5-氧代戊酸酯的IUPAC (國(guó)際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì))化學(xué)名稱。已發(fā)現(xiàn)依澤替米貝鹽，尤其是鹽酸鹽，可以形成為晶體無(wú)溶劑化物，稱為D型，其在美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)13/041，136中披露，其內(nèi)容通過(guò)引用以其整體合并入本文中。依澤替米貝鹽酸鹽(Ezatiostathydrochloride) (USAN)具有 566. I 的分子量、Telintra 的商標(biāo)、以及286942-97-0的CAS注冊(cè)號(hào)。已評(píng)估了依澤替米貝鹽酸鹽對(duì)骨髓增生異常綜合征(MDS)的治療，在I-IIa階段的研究中使用脂質(zhì)體制劑(美國(guó)專利第7，029，695號(hào))，如在2005年美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)的年會(huì)(摘要#2250)以及由Raza等在Journalof Hematology&Oncology, 2:20 (于2009年5月13日在線發(fā)表)中報(bào)道的；以及在I階段的研究中使用片劑制劑，如于2007年美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)的年會(huì)(摘要#1454)和由Raza等在Blood, 113:6533-6540 (于 2009 年 4 月 27 日在線發(fā)表)中，以及由 Quddus 等在 Journal ofHematolog&Oncology, 3:16 (于20104月23日在線發(fā)表)中的單個(gè)患者案例報(bào)告中報(bào)道的。在本申請(qǐng)中引用的每一篇專利和出版物的整個(gè)公開(kāi)通過(guò)引用合并入本申請(qǐng)中。用于治療MDS (骨髓增生異常綜合征)的依澤替米貝鹽酸鹽的臨床片劑制劑采用含有500mg依澤替米貝鹽酸鹽的片劑。當(dāng)這樣使用時(shí)，片劑的尺寸和其被通常為年老的患者吞服的能力成為問(wèn)題。典型地，片劑采用可以至片劑總重量的90+重量百分比范圍內(nèi)的各種藥用賦形劑。當(dāng)賦形劑的含量這樣高時(shí)，不太關(guān)注片劑的尺寸，因?yàn)檎{(diào)整賦形劑的量可以降低片劑的重量，因此，減小其尺寸。在依澤替米貝鹽酸鹽具有其大分子量和所需量的活性劑(active)的情況下，具有適宜人類患者，尤其是老年患者口服遞送水平的尺寸的片劑必須包括約75至82重量百分比的該藥物。進(jìn)而，這在制備適宜片劑中賦予了巨大困難。例如，含有這樣多的活性藥物的片劑，除了適宜的尺寸，必須滿足其中包括以下各項(xiàng)的藥物性質(zhì)流動(dòng)性質(zhì)、顆粒密度、顆粒可壓縮性、在生產(chǎn)期間適宜的完整性、運(yùn)輸和倉(cāng)儲(chǔ)、適當(dāng)?shù)呢浖芷凇⒁约爱?dāng)被攝取時(shí)適宜的崩解特性。考慮到這些片劑中依澤替米貝鹽酸鹽的重量百分比，用于制備藥物有用片劑的賦形劑的量是嚴(yán)格限制的。因此，雖然需要依澤替米貝鹽酸鹽的片劑，其允許具有適宜尺寸的片劑含有按重量計(jì)約75%至約82%的藥物，但是形成含有較多活性藥物的片劑的能力是相當(dāng)有問(wèn)題的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)涉及出乎意料的和未預(yù)期的發(fā)現(xiàn)，即可以使用75至82重量百分比的藥物制備依澤替米貝鹽酸鹽的藥用片劑，同時(shí)仍然保持片劑所需的所有性質(zhì)。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本專利技術(shù)涉及包括依澤替米貝鹽酸鹽、顆粒內(nèi)賦形劑(intragranular excipient)、和顆粒外賦形劑(extragranularexcipient)的藥用片劑，其中，依澤替米貝鹽酸鹽占片劑的按重量計(jì)約75%至 約82%。在本專利技術(shù)的另一個(gè)實(shí)施方式中，片劑含有約IOOmg至約1250mg的依澤替米貝鹽酸鹽，并且采用一種或多種顆粒內(nèi)賦形劑和一種或多種顆粒外賦形劑。在本專利技術(shù)的另一個(gè)實(shí)施方式中，顆粒內(nèi)賦形劑包括甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素中的一種或多種。在另一個(gè)實(shí)施方式中，顆粒內(nèi)賦形劑包括這些組分中的每一種的混合物。基于片劑的總重量，顆粒內(nèi)賦形劑的總量為約17至約21重量/重量百分t匕，優(yōu)選約19至約20重量/重量百分比。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，基于片劑的總重量，在顆粒內(nèi)賦形劑混合物中使用的甘露醇的量在約13至約15重量/重量百分比的范圍內(nèi)，優(yōu)選約13. 5至約14. 5重量/重量百分比。甘露醇充當(dāng)顆粒內(nèi)團(tuán)聚體(intragranularagglomerate)中的稀釋劑。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，基于片劑的總重量，在顆粒內(nèi)賦形劑混合物中使用的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的量在約I. 5至約3. 5重量百分比的范圍內(nèi)，優(yōu)選約2至約3重量百分比。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉充當(dāng)顆粒內(nèi)團(tuán)聚體中的崩解劑(disintegrant)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，基于片劑的總重量，在顆粒內(nèi)賦形劑混合物中使用的羥丙甲纖維素的量在約2至約4重量百分比的范圍內(nèi)，優(yōu)選約2. 5至約3. 5重量百分比。羥丙甲纖維素充當(dāng)顆粒內(nèi)團(tuán)聚體中的粘合劑。根據(jù)以下實(shí)施例，顆粒內(nèi)賦形劑混合物是與藥物摻混的，以提供粘性團(tuán)聚體(cohesive agglomerate)。該團(tuán)聚體形成為顆粒,然后這些顆粒與顆粒外賦形劑混合物相結(jié)合，摻混并形成片劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，顆粒外賦形劑包括硬脂酸鎂和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，基于片劑的總重量，在顆粒外賦形劑混合物中使用的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的量在約I至4重量百分比的范圍內(nèi)，優(yōu)選約I. 5至約3. 5重量/重量百分比，更優(yōu)選約2至約3重量/重量百分比。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉充當(dāng)形成的片劑中的崩解劑。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，基于片劑的總重量，在顆粒外賦形劑混合物中使用的硬脂酸鎂的量在約O. 5至約I. 5重量/重量百分比的范圍內(nèi)，優(yōu)選約I重量/重量百分比。硬脂酸鎂充當(dāng)形成的片劑中的潤(rùn)滑劑。如以上使用的，片劑的總重量是基于藥物的量、顆粒內(nèi)賦形劑的量、和顆粒外賦形劑的量。片劑中水的量是可忽略的。可選地，包衣(涂層，coating)可以施加于片劑上。任何這種包衣不包括在為了確定在本文中列出的重量百分比的片劑重量中。可選的包衣包括藥用包衣賦形劑。優(yōu)選，這些賦形劑包括聚乙二醇和羥丙甲纖維素的組合作為包衣劑(Coatingagent)0如在以下實(shí)施例中提供的，出乎意料地已發(fā)現(xiàn)了雖然這些片劑中使用的藥物的百分?jǐn)?shù)很高，但是本專利技術(shù)的片劑是藥用的(藥學(xué)上可接受的)。附圖說(shuō)明圖I是一水合依澤替米貝鹽酸鹽A型的DSC (差示掃描量熱)圖。圖2是無(wú)溶劑化晶體依澤替米貝鹽酸鹽D型的DSC圖。圖3是無(wú)溶劑化晶體依澤替米貝鹽酸鹽D型的XRPD (X-射線粉末衍射)圖。圖4是無(wú)溶劑化晶體依澤替米貝鹽酸鹽D型的高分辨率XRPD圖。圖5是無(wú)溶劑化晶體依澤替米貝鹽酸鹽D型的SS-NMR (固態(tài)-核磁共振)譜圖。圖6是晶體依澤替米貝鹽酸鹽多晶型A、D和E的比較性DSC圖。·具體實(shí)施例方式本專利技術(shù)涉及包含依澤替米貝鹽酸鹽的片劑。然而，在更詳細(xì)地描述本專利技術(shù)之前，首先將定義以下術(shù)語(yǔ)。如在本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“包括”或“包含”意圖表示包括列舉的要素的組合物和方法，而不排除其他。當(dāng)“基本上由……組成”用于限定組合物和方法時(shí)，應(yīng)意味著排除對(duì)于所述目的組合有任何本質(zhì)上的重要性的其他要素。因而，基本上由本文中限定的要素組成的組合物將不排除不在實(shí)質(zhì)上影響要求的專利技術(shù)的基本和新特征的其他物質(zhì)或步驟。“由……組成”應(yīng)意味著排除多于痕量元素(elements)的其他成分和重要的方法步驟。由這些連接術(shù)語(yǔ)(transition term本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：羅伯特·T·盧姆，斯特凡·D·帕倫特，喬春生，史蒂文·R·修，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：泰立克公司，
類型：
國(guó)別省市：