紅霉素衍生物及其制備方法和用途技術

本發明專利技術的紅霉素衍生物，即硬脂酸紅霉素結晶水合物，具有較少的吸濕性、較好的存儲穩定性，適用于制備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌、衣原體或支原體所致的人或動物的感染性疾病的治療和預防中的藥物中的應用。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及醫藥
，具體來說是提供抗感染藥物紅霉素衍生物及其制備方法和用途，具體來說是硬脂酸紅霉素I水合物及其制備和用途。
技術介紹
文獻僅報道了硬脂酸紅霉素及其用途，到目前為止，尚無公開文獻報道紅霉素衍生物——硬脂酸紅霉素I水合物[C37H67NO13 · C18H36O2 · H2O,及其制備方法和用途。
技術實現思路
本專利技術所涉及的是抗感染藥物——紅霉素衍生物——硬脂酸紅霉素(Erythromycin Stearate, CAS號643-22-1)的水合物及其用途及其制備和用途。本專利技術 的硬脂酸紅霉素I水合物，其分子式為C37H67NOl3 -C18H36O2 ·Η20，本專利技術的硬脂酸紅霉素水合物可具有不同的晶型，但無論如何，特征性的，本專利技術的這些水合物的熱分析圖譜可見明顯的吸熱峰(TG-DTA)，即TG-DTA圖譜約在70 130°C之間的失重平臺下有明顯的吸熱峰，吸熱峰的位置通常更靠近75 130°C之間，這些結晶水合物未見國內外任何公開文獻報道。令人驚奇的是，通過研究發現，本專利技術所獲得的硬脂酸紅霉素I水合物能更穩定的存在，含有I個結晶水的硬脂酸紅霉素等不同于硬脂酸紅霉素無水物更易吸潮的特性，含有I個結晶水的硬脂酸紅霉素具有良好的室溫儲存穩定性，便于儲存和運輸，能夠更方便用于藥物制劑的制備。卡爾費休法測定水分結果與熱分析圖譜的結果相吻合，熱分析圖譜可見硬脂酸紅霉素I水合物。本專利技術的硬脂酸紅霉素I水合物，能穩定存儲。將上述樣品密封于西林瓶中，參考CP2010，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽溶液(取磷酸氫二鉀8. 7g，加水1000ml，用20%磷酸調節pH值至8. 2)-乙腈(40 60)為流動相；柱溫35°C;波長為215nm，流速為l.Oml/min，檢測含量和有關物質的變化情況。令人驚奇的是，本專利技術的實施例I和2中的硬脂酸紅霉素I水合物的含量和有關物質在12個月內室溫儲存期內沒有明顯變化。參照CP2010，將本專利技術樣品各5克在25°C下，置于相對濕度70%中進行引濕性試驗，令人驚奇的是硬脂酸紅霉素水合物引濕增重的比例較少，本專利技術的硬脂酸紅霉素I水合物引濕性與硬脂酸紅霉素無水物相比，引濕性更低，即引濕的穩定性更高，更有利于其包裝儲存，或者比無水物是更有利的穩定的存儲的形式。此外，無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等，而水合物具有良好的滑動性，從而改善制劑的可操作性。實施例2的結果見下表I。本專利技術的硬脂酸紅霉素I水合物中游離硬脂酸遠小于通常硬脂酸紅霉素中的游離硬脂酸，本專利技術提供一種制備含有較少游離硬脂酸的硬脂酸紅霉素的制備方法，通常市售或文獻報道的硬脂酸紅霉素中硬脂酸的含量高達14%左右，在硬脂酸紅霉素中，游離的硬脂酸是沒有治療價值的，也是缺乏治療意義的。而本法實施例制備硬脂酸紅霉素水合物至少比市售的硬脂酸紅霉素中游離硬脂酸的含量低1%以上，參照CP2010的游離硬脂酸含量測定方法，發現實施例I的結果中的游離硬脂酸含量低于4%，實施例2的結果中的游離硬脂酸含量也是遠低于文獻報道，在4 %以內。結晶固體具有高于無定形形式和低結晶度形式的化學穩定性和物理穩定性，它們還可表現為提高的吸濕性、本體性能和或流動性。新的多晶型或結晶水合物的藥物上的有用的化合物的發現提供了新的機會一便提高藥物產品的作用特性 ，它擴大了制劑科學家設計例如具有目標釋放曲線或者其它期望特性的藥物的藥物劑型而獲得的材料的庫，本領域需要硬脂酸紅霉素結晶水合物或其多晶形。表I硬脂酸紅霉素水合物的引濕性試驗結果(RH 70% 25 0C )權利要求1.紅霉素衍生物，其特征在于紅霉素衍生物為硬脂酸紅霉素I水合物，分子式為C37H67NO13 · C18H36O2 · H2O,其水分含量用卡爾費休法測定，約在I. 4 2. 5%之間。2.根據權利要求I所述的紅霉素衍生物——硬脂酸紅霉素I水合物的熱分析圖譜，即TG-DTA圖譜約在70 130°C之間的失重平臺下有明顯的吸熱峰。3.根據權利要求I所述的紅霉素衍生物——硬脂酸紅霉素I水合物制備方法，其特征在于制備方法包括 在反應容器中，以水與C1-C6的低分子醇、C2-C6的低級腈、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子鹵代烴或C2-C8的低級醚中的一種或幾種為溶劑，使紅霉素或紅霉素水合物溶解，加硬脂酸或其在C1-C6的低分子醇、C2-C6的低級腈、C3-C8的低分子酮或C2-C8的低級醚中的一種或幾種的溶液，或者將硬脂酸或其在C1-C6的低分子醇、C2-C6的低級腈、C3-C8的低分子酮或(2-(8的低級醚中的一種或幾種的溶液與上述的紅霉素的溶液混和，攪拌，置于到-25 30°C放置，待固體析出畢，過濾得固體；將所得的固體置于容器中進行精制，加C2-C8的低分子酯、C3-C8的低分子酮或C5-Cltl低分子直鏈或支鏈烷烴或環烷烴、石油醚中的一種或幾種，攪拌，過濾，分離固體，如此精制一次至數次；再將所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子鹵代烴、C2-C8的低分子酯、C5-C10低分子直鏈或支鏈烷烴或環烷烴、石油醚中的一種或幾種為溶劑進行一次或多次重結晶，冷卻到-20 10°c，過濾，干燥，得硬脂酸紅霉素水合物；4.根據權利要求4所述的硬脂酸紅霉素I水合物精制的溶劑選自=C2-C8的低分子酯、C3-C8的低分子酮或C5-Cltl低分子直鏈或支鏈烷烴或環烷烴、石油醚中的一種或幾種。5.根據權利要求4所述的硬脂酸紅霉素I水合物精制的溶劑，C2-C8的低分子酯、C3-C8的低分子酮或C5-Cltl低分子直鏈或支鏈烷烴或環烷烴、石油醚中的一種或幾種與固體的體積(ml)重量(g)比為O. I 50 I。6.根據權利要求5所述的硬脂酸紅霉素I水合物精制的溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、環己烷或石油醚中的一種或幾種。7.根據權利要求4所述的硬脂酸紅霉素I水合物重結晶溶劑選自水與乙醇、異丙醇、乙腈、乙醚、四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、石油醚、環己烷、乙酸乙酯中的一種或幾種。8.根據權利要求I所述的的硬脂酸紅霉素I水合物的用途，其特征在于在制備含有硬脂酸紅霉素水合物的組合物上的應用。9.根據權利要求I所述的的硬脂酸紅霉素I水合物的用途，其特征在于在制備片劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、泡騰片、經皮膚或粘膜給藥的軟膏或凝膠、以及栓劑上的應用。10.根據權利要求I所述的的硬脂酸紅霉素I水合物的用途，其特征在于在制備對敏感的敏感菌、支原體、衣原體所引起的人和動物感染選自急性扁桃體炎、急性咽炎、鼻竇炎；猩紅熱、蜂窩織炎，白喉及白喉帶菌者、氣性壞疽、炭疽、破傷風、放線菌病、梅毒、李斯特菌病，軍團菌病，肺炎支原體肺炎，肺炎衣原體肺炎，其他衣原體屬、支原體屬所致泌尿生殖系感染，沙眼衣原體結膜炎，厭氧菌所致口腔感染，空腸彎曲菌腸炎，百日咳，風濕熱復發、感染性心內膜炎、口腔、上呼吸道醫療操作時治療或預防用藥物中的應用。全文摘要本專利技術的紅霉素衍生物，即硬脂酸紅霉素結晶水合物，具有較少的吸濕性、較好的存儲穩定性，適用于制備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌、衣原體或支原體所致的人或動物的感染性疾病的治療和預防中的藥物中的應用。文本文檔來自技高網...

【技術保護點】
紅霉素衍生物，其特征在于：紅霉素衍生物為硬脂酸紅霉素1水合物，分子式為C37H67NO13·C18H36O2·H2O，其水分含量用卡爾費休法測定，約在1.4～2.5％之間。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉力，
申請(專利權)人：胡梨芳，
類型：發明
國別省市：