本發明專利技術涉及式(I)的新的取代的三唑衍生物，其中Het1、R1、R2、A1、A2、A3、A4、L1和L2具有權利要求書中所定義的意義。本發明專利技術的化合物可用作γ分泌酶調節劑。本發明專利技術進一步涉及制備這樣的新的化合物的方法、包含所述化合物作為活性的藥用組合物，以及所述化合物作為藥物的用途。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及可用作Y分泌酶調節劑的新的取代的三唑衍生物。本專利技術還涉及制備此類新的化合物的方法，包含所述化合物作為活性成分的藥用組合物以及所述化合物作為藥物的用途。
技術介紹
阿爾茨海默氏病(AD)是一種特征是喪失記憶，識別及行為穩定性的進行性神經退行性疾病。AD折磨6-10%超過65歲的人群且超過85歲的人群高達50%。這是癡呆癥的主要原因和僅次于心血管疾病及癌癥之后的第三大死亡原因。目前對于AD無有效的治療。在美國涉及AD的總凈成本每年超過一千億美元。AD沒有一個簡單的病因，但是，其與某些風險因素相關，所述風險因素包括(I)年·齡，(2)家族史和(3)頭部創傷；其它因素包括環境毒素及低教育程度。在邊緣和大腦皮質的特定神經病理學病變包括由磷酸化τ蛋白組成的細胞內神經原纖維纏結及淀粉樣β肽纖維聚集的細胞外沉積(淀粉樣蛋白斑)。淀粉樣蛋白斑的主要成分是不同長度的淀粉樣β (Α- β，Abeta或Αβ)肽。其一種為A β 1-42-肽(Abeta_42)的變體，據認為是淀粉樣蛋白形成的主要致病因子。另一種變體是Αβ 1-40-肽(Abeta-40)。Αβ是前體蛋白的蛋白分解產物，β淀粉樣前體蛋白(β -APP或APP)。AD的家族，早發性常染色體顯性遺傳形式在β -淀粉樣前體蛋白(β -APP或APP)及在早老蛋白(presenilin proteins) I和2中與錯義突變相關。在部分患者中,遲發性形式的AD與載脂蛋白E (ApoE)基因的特定等位基因相關，以及與最近在α 2-巨球蛋白中突變的發現相關，這種突變可能與至少30%的AD人口相關。盡管此異質性，全部形式的AD顯示出類似的病理結果。遺傳分析提供邏輯性治療AD方法的最佳線索。迄今發現的全部突變，影響生產稱為Abeta-肽(Αβ)特別是α β 42的淀粉樣蛋白肽(amyloidogenicpeptides)的數量或質量，并提供AD的“淀粉樣蛋白級聯假設”的強烈支持(Tanzi andBertram, 2005, Cell 120, 545)。Aβ肽產生及AD病理之間的可能關連，強調需要更加了解Αβ生產的機制并強力保證在調節Aβ水平的醫療方法。Αβ肽的釋放通過至少兩種蛋白水解活性調節，分別稱為在Αβ肽的端(Met-Asp鍵)及C-端(殘基37-42)的β-和Y-分泌酶裂解。在分泌途徑中，有證據證明分泌酶先裂解，導致s-APP β (8β)的分泌及11 kDa膜結合的羧基端片段(CFT)的保留。認為后者在Y-分泌酶裂解后會產生A β肽。較長的同工型A β 42的量，在特定蛋白(早老蛋白)中帶有某些突變的患者中選擇性地增加，而且這些突變是與早發性家族AD相關。因此，許多研究者都相信A β 42是AD的發病機制的主要原因。現在已經清楚，Y-分泌酶活性不能歸因于單一蛋白質，事實上是與不同的蛋白質的組裝相關。Y (Y)-分泌酶活性位于含有至少四種成分的多重蛋白質復合物中早老蛋白(PS)雜二聚體，呆蛋白，aph-Ι和pen-2。PS雜二聚體由前體蛋白質經由內切蛋白水解產生的氨基-及羧基端PS片段。催化劑位點的兩個天冬氨酸是位于此雜二聚體的界面。呆蛋白最近被提議作為Y-分泌酶-基質受體起作用。Y-分泌酶的其它成員的功能尚不知道，但是其全都是活性是所需的(Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3):175-181)。據此，雖然第二個裂解步驟的分子機制迄今仍是難以捉摸，在尋找用于治療AD的化合物中，Y -分泌酶-復合物變成首要目的之一。針對AD的Y -分泌酶，已經提出多種策略，包括直接針對催化位點，研發底物專一性的抑制劑及Y -分泌酶活性的調節劑(Marjaux et al.，2004.當今藥物開發治療策略(Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies),第 I 卷，1-6)。因此，描述了多種以分泌酶作為標靶的化合物(Larner，2004.阿爾茨海默氏病患者中作為治療靶標的分泌酶(Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’s disease: patents) 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420)。事實上，此發現經由生化研究證實，其中某些非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)對Y-分泌酶的效應得到證明(US 2002/0128319 ;Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112， 440)。使用NSAIDs預防或治療AD的潛在限制是其環氧合酶(COX)的抑制活性，其可導致不要的副作用，及其低 CNS 滲透(Peretto et al. , 2005, J. Med. Chem. 48，5705-5720)。最近，NSAID R-氟比洛芬(flurbiprofen), —種缺乏Cox-抑制活性及相關胃毒性的對映體，在大的第三期試驗中失敗，因為與接受安慰劑的患者比較，該藥物未明顯改善患者的思考能力及進行日常活動的能力。W0-2009/103652涉及作為A β的調節劑的1Η-1，2，4-三唑-3-胺衍生物； W0-2009/032277涉及用作Y分泌酶調節劑的雜環化合物； W0-2009/050227涉及用于抑制β淀粉樣肽降低的噠嗪衍生物； W0-2004/110350涉及噻唑基衍生物及其在Αβ調節中的用途；W0-2010/010188涉及用于治療退化性關節疾病和炎性疾病的三唑并-吡啶化合物； W0-2010/098495涉及作為AD治療劑的咪唑基吡嗪衍生物； 以及W0-2010/083141涉及用于降低β淀粉樣蛋白產生的雙環化合物。對于能調節g_分泌酶活性從而打開治療AD的新路徑的新化合物有強烈需求。本專利技術的一個目標是要克服或減輕至少現有領域的至少一個缺點，或者提供有用的其它選擇。本專利技術的化合物或本專利技術的部分化合物與現有技術所公開的化合物相比，具有改良的代謝穩定性、改良的中央腦部可利用性、改進的溶解度、或降低的CYP抑制作用。因此，本專利技術的目標是提供這樣的新化合物。專利技術簡述 已發現本專利技術化合物可用作Y分泌酶調節劑。根據本專利技術的化合物及其藥學上可接受的組合物，可以用于治療或預防AD。本專利技術涉及新的式⑴化合物權利要求1.一種式⑴化合物，2.根據權利要求I的化合物，或其立體異構形式，其中Het1是具有式(a-1)、(a_2)、(a-3a)或(a-4)的雜環3.根據權利要求I的化合物，或其立體異構形式，其中 Het1是具有式(a_l)、(a_2)或(a_3)的雜環 R3是CV4烷基； R4是氫； R5是氫或CV4烷基； R6是氫或CV4烷基； R7a是氫!或Cp4燒基； R7b是氫、C1^4烷氧基，或任選被一或多個鹵代取代基取代的Cy烷基； R7c是氫或Cy烷基； Xa是CH或N ; XlO; A1是CR9 ;其中R9是氫、鹵代或CV4烷氧基；A2是CH或N ;A3 和 A4 是 CH ; L1 是羰基、NR10、NH - (C=O)、或(C=O) -NH ;其中 R10 是氫或 C1^4本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：SFA范布蘭特，MAJ德克萊恩，HJM吉森，DJC貝特洛，M蘇爾基恩，
申請(專利權)人：楊森制藥公司，
類型：
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。