包含抗體和防腐劑的穩定的多劑量組合物制造技術

本發明專利技術涉及包含蛋白(特別是但非唯一地包含穩定抗體)的穩定、多劑量的液體組合物，并且涉及所述組合物在治療特別是在所述穩定蛋白的皮下遞送中的用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及包含蛋白(特別是但非唯一地包含穩定抗體)的穩定、多劑量的液體組合物，并且涉及所述組合物在治療特別是在所述穩定蛋白的皮下遞送中的用途。
技術介紹
免疫球蛋白、單克隆抗體(mAb)和人源化抗體已作為藥品開發多年。開發mAb的多劑量制劑的動機很明顯，因為其重復劑量的潛力對患者更便利。然而，多劑量制劑須包含抗微生物劑以防護其在多劑量停藥期間免受微生物污染。相比單劑量容器，包含防腐劑的多劑量制劑提供數個優點。例如，由于可從相同的容器獲得不同大小的劑量，產品損耗被降到最低。另外，在一段時間內可從相同的容器獲得劑量而無需擔心微生物生長。此外，由于多劑 量在單個小瓶中提供，這使包裝減到最少。因此有對穩定的多劑量的液體藥物抗體組合物的巨大需要。然而，防腐劑對蛋白穩定性的影響是一個主要問題。已知抗微生物防腐劑與蛋白相互作用并導致穩定性問題例如聚集。因此，在藥物產品開發過程中，確定一定濃度(該濃度還提供所需的抗微生物功效)下的制劑相容的防腐劑是主要的挑戰。一致認為mAb的高濃度制劑的開發對mAb的物理穩定性和化學穩定性形成嚴重的挑戰，例如可溶性聚集物和不溶性聚集物的形成增加,其增強了免疫應答的可能性并產生低的生物活性。在液體藥物組合物的儲藏期間通過多肽的聚集物形成可對所述多肽的生物活性產生不利影響，導致藥物組合物療效的喪失。此外，聚集物的形成可導致其它問題例如當利用輸注系統給予包含多肽的藥物組合物時管道系統、膜或泵的堵塞。US 2004/0009168 (Kaisheva等)描述了包含防腐劑的多劑量IgG制劑。WO2008/071394 (F. Hoffmann-La Roche)描述了包含淀粉狀蛋白-β肽抗體的穩定的藥物胃腸外制劑。US 2007/0053871 (Li等)描述了包含蛋白或抗體、去穩定濃度的防腐劑和穩定濃度的滲透劑(osmolyte)的穩定的藥物制劑。WO 00/15224 (Eli Lilly和Company)描述了包含蛋白、疏水防腐劑和煙酰胺的穩定且可溶的制劑。WO 2008/121615 (MedImmune,Inc)描述了抗體的高度濃縮的液體制劑。WO 2009/070642 (Medlmmune, Inc)描述了雙特異性抗體的穩定的凍干制劑。US 2004/0197324 (Genentech, Inc)描述了具有減少的黏度的高度濃縮的抗體和蛋白制劑，其為穩定的、相對等滲的且低濁度的。US 2008/0112953(Amgen, Inc)描述了包含EGFR抗體和谷氨酸緩沖液的穩定制劑。US 6，875，432(Genentech, Inc)描述了具有減少的黏度的濃縮蛋白制劑。US 6, 685, 940 (Genentech,Inc)描述了適合皮下給予的穩定的凍干蛋白制劑。US 2008/0071063 (Medlmmune, Inc)描述了包含變體Fe區的穩定制劑，其通過減少迅速聚集傾向改善穩定性。專利技術簡述 依據本專利技術的第一個方面，提供包含抗體和一種或多種防腐劑的穩定、多劑量的液體組合物。依據本專利技術的第二個方面，提供用于治療的本文限定的穩定、多劑量的液體組合物。專利技術詳述 依據本專利技術的第一個方面，提供包含抗體和一種或多種防腐劑的穩定、多劑量的液體組合物。已報道包含防腐劑，例如苯酚的單克隆抗體制劑導致可溶性和不溶性蛋白聚集物。盡管苯酚在許多基于肽和蛋白的藥物中使用，但關于該防腐劑與蛋白制劑之間的相互作用僅有一些報道。已進一步報道苯甲醇導致重組人干擾素-y (rhIFN-y)、重組人粒細胞集落刺激因子(rhGCSF)、重組人白細胞介素-I受體拮抗物(rhlL-lra)和單克隆抗體制劑的聚集。大多數蛋白聚集與蛋白構象變性或不穩定有關是常識。已證實苯甲醇與部分未折疊的蛋白結合并加快其聚集。在對單克隆抗體制劑的研究中，1%濃度的苯甲醇導致渾濁和形成可溶性聚集物。在相同的單克隆抗體制劑中大于2%的苯甲醇濃度導致蛋白沉淀。本文呈現的數據出人意料地顯示包含抗體與多種不同防腐劑組合的制劑，導致制劑在40° C下儲藏4周期間和5° C和40° C下儲藏3個月內具有低含量的聚集物。 術語“穩定組合物”是指具有令人滿意的物理穩定性、令人滿意的化學穩定性或令人滿意的物理和化學穩定性的組合物。本文所用術語蛋白組合物的“物理穩定性”是指蛋白因暴露于熱-機械應力和/或與去穩定的界面和表面(例如疏水表面和界面)相互作用所致，形成蛋白的無生物活性的和/或不溶性聚集物的傾向。含水的蛋白組合物的物理穩定性在使裝在合適容器(如藥筒或小瓶)內的組合物暴露后通過目視檢查和/或濁度測定來評估。由于瑞利散射(Raleighscattering),表現出乳白色是單克隆抗體的高度濃縮制劑的固有性質。因此,當組合物在日光下顯示出可見混濁時，其不可歸類為與蛋白聚集有關的物理不穩定。然而，當在日光下有可見的沉淀物或相分離時，將制劑歸類為物理不穩定。本文所用術語蛋白組合物的“化學穩定性”是指蛋白結構的化學共價變化，其導致形成與天然的蛋白結構相比具有潛在較低的生物效能和/或潛在增強的免疫原性的化學降解產物。各種化學降解產物可視天然蛋白的類型和性質以及該蛋白所暴露的環境而形成。化學降解的消除幾乎不可能完全避免，在蛋白組合物的儲藏和使用期間常常見到化學降解產物的量增加，這為本領域技術人員熟知。大部分蛋白易于脫酰胺，即其中谷氨酰胺酰基殘基或天冬酰胺酰基殘基中的側鏈酰胺基被水解形成游離羧酸的過程。其它的降解途徑涉及高分子量轉化產物的形成，其中兩個以上蛋白分子彼此通過轉酰胺基作用和/或二硫化物相互作用共價結合，導致共價結合的二聚體、寡聚體和多聚體降解產物形成(Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. T. J. & Manning M. C. , PlenumPress, New York 1992)。可提及氧化作用(例如甲硫氨酸殘基的氧化作用)作為化學降解的另一變體。蛋白組合物的化學穩定性可通過以下來評估測量經暴露于不同環境條件(降解產物的形成往往可通過例如增加溫度而加速)后不同時間點的化學降解產物的量。各單獨降解產物的量通常通過使用各種色譜技術(例如SEC-HPLC和/或RP-HPLC)根據分子大小和/或電荷分離降解產物來確定。具體而言SEC-HPLC用于蛋白聚集物的定量。例如樣品可利用TSK G3000 SWXL柱、等度洗脫和隨后214 nm處的UV檢測來分析。該方法用于確定單體IgG含量和由通過凝膠樹脂依照大小分離的二聚體物類或更大的物類組成的％高分子量蛋白(HMWP)。相對于通過所述方法檢測的總蛋白含量，來確定單體含量和％ HMWP。因此，如上所略述，穩定組合物是指具有令人滿意的物理穩定性、令人滿意的化學穩定性或令人滿意的物理和化學穩定性的組合物。制劑的令人滿意的穩定性可通過％高分子量蛋白的增加(△% HMWP)測定。制劑的令人滿意的穩定性可為其中測試期間制劑中作為聚集物存在的蛋白的增加(Λ% HMWP)少于10%并且優選少于5%。一般而言，組合物在使用和儲藏期間(遵循推薦的使用和儲藏條件)必須穩定直至達到到期日。本文所用術語“蛋白”、“多肽”和“肽”意指由通過肽鍵連本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：H·帕沙德，D·K·恩格倫，
申請(專利權)人：諾沃—諾迪斯克有限公司，
類型：
國別省市：