含有酸作為增溶劑的阿加曲班制劑制造技術

本申請公開了含有酸作為增溶劑的阿加曲班制劑。本申請描述了凝血酶抑制劑阿加曲班在含有溶解阿加曲班的酸的溶液中，幾乎不含無水醇的穩定的水性無菌藥物組合物及其制備方法。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及通常被稱為通用名“阿加曲班”的1--I-氧-2-氨基]戊基]_4_甲基-2-哌啶羧酸水合物的新型藥物制劑。阿加曲班是由L-精氨酸衍生的合成直接凝血酶抑制劑，并是有效的抗凝劑。
技術介紹
根據美國藥典溶質的分類，溶解度為約O. 8-0. 9mg/mL的阿加曲班被認為在水中微溶至極微溶。其還對光和熱敏感，除非被穩定化，否則其有降解的傾向。市場上可以買到·的阿加曲班為在無菌填充小瓶中的濃縮形式，小瓶每毫升含IOOmg阿加曲班,750mg D-山梨醇和IOOOmg無水醇。當向患者給藥時，該制劑用含有滲透劑，如氯化鈉或葡萄糖的混合稀釋溶液稀釋成I. Omg/mL的濃度(參看美國專利No5，214，052)。阿加曲班的其它形式描述在美國專利No5，679，690和6，087, 375，歐洲專利申請O, 565，897A1 和 O, 621，036A1 及 W02005/009361A2 中。
技術實現思路
本專利技術提供了凝血酶抑制劑的穩定的水性無菌藥物組合物，其適于腸胃外給藥，基本上不含無水醇，PH在3. 5-8. 5之間，并且在溶液中含有O. 1-lOmg/mL的1_-I-氧-2-氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸水合物(阿加曲班)和增溶阿加曲班的酸。該組合物還可以任選地包括幫助維持PH的緩沖劑和增強輸注特性的滲透調節劑。該組合物(對光和熱)貯存穩定，能被無菌填充和加熱滅菌，并且含有濃度范圍為隨時可用的濃度至給藥前需要稀釋的濃度的阿加曲班。在本專利技術的另一方面，提供了在密封容器，如安瓿，小瓶，注射器或輸液袋中制備前述阿加曲班制劑，并高壓滅菌使該組合物無菌的足夠的時間的方法。附圖說明圖I是顯示在55° C儲存時，pH對阿加曲班含量隨時間(周)變化的影響的圖。圖2是顯示lmg/mL阿加曲班注射液在不同溫度條件下作為時間函數的溶液穩定性的圖。專利技術詳述本專利技術提供了穩定的無菌腸胃外組合物，其包含水溶性增強的阿加曲班和任選的藥學上可接受的緩沖劑以及用來調節溶液張力的滲透調節劑。該組合物包裝在密封容器中，其可以無菌填充，或者優選地進行終末滅菌，以減低該制劑的微生物負荷。本專利技術對水解降解和其它不利化學反應穩定，并且當包裝適當，例如，用鋁袋(overpouch)包裝時，對光解降解穩定。水溶液中阿加曲班溶解性的增強通過加酸來實現。酸通常是稀酸，即約O. 01-3N。盡管不希望受到任何一種理論的限制，但專利技術者認為，酸(其可以是有機酸或無機酸)形成了阿加曲班的“離子液體”或原位鹽溶液(in-situ salt solution)。這指的是鹽的離子液體和平衡離子(counter ion),其中離子弱或隨機排列和/或配位。離子液體/原位鹽溶液可以具有離域電荷態或已被其平衡離子穩定化的藥物分子中的共振的離子。結果是，盡管幾乎無溶劑或其它增溶和/或穩定劑，如乙醇，糖，表面活性劑，長鏈脂肪酸，環糊精衍生物，咖啡因，但溶解度范圍為O. 1-lOmg/mL，更通常地為O. 8-1 Omg/mL的阿加曲班的穩定溶液是可能存在的。該溶液在室溫時熱力學穩定至少24個月，基本上無明顯降解，并且仍然在適當的pH范圍內。表I概括了阿加曲班在稀酸中增強的溶解性。表I 室溫下阿加曲班在稀酸中的溶解度權利要求1.適于靜脈內給藥的穩定的水性無菌藥物組合物，其含有 a)O. 5-10mg/mL的I--I-氧_2_ 氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸水合物(阿加曲班)； b)0.01-3N的溶解阿加曲班的酸； c)使所述組合物的pH維持在4.5至5. 5的緩沖劑；和 d)l-100mg/ml的滲透調節劑， 其中所述藥物組合物在40°C儲存6個月時包含小于1%的阿加曲班總降解產物。2.權利要求I的藥物組合物，其中酸包括磷酸，乙酸，酒石酸，檸檬酸，甲酸，蘋果酸和鹽酸中的至少一種。3.權利要求I的藥物組合物，其中緩沖劑包括乙酸鹽，谷氨酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，苯甲酸鹽,乳酸鹽,蘋果酸鹽,葡萄糖酸鹽,磷酸鹽和甘氨酸中的至少一種。4.權利要求I的藥物組合物，其中滲透調節劑包括氯化鈉，氯化鈣，氯化鉀，葡萄糖和乳酸鈉中的至少一種。5.權利要求I的藥物組合物，其中藥物組合物在室溫下穩定24-36個月。6.權利要求I的藥物組合物，其中組合物被提供在已加熱滅菌的容器中。7.權利要求6的藥物組合物，其中已加熱滅菌的容器是安瓿，注射器，輸液袋或瓶。8.權利要求6的藥物組合物，其中已加熱滅菌的容器是小瓶。9.適于靜脈內給藥的穩定的水性無菌藥物組合物，其含有 a)1-lOmg/mL的1_-I-氧_2_氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸水合物(阿加曲班)； b)0.5-6mg/mL的溶解阿加曲班的乙酸； c)1-lOOmg/mL的NaCl滲透調節劑；和 d)使所述藥物組合物的pH維持在4.5至5. 5的緩沖劑， 其中所述藥物組合物在40°C儲存6個月時包含小于1%的阿加曲班總降解產物。10.制備適于靜脈內給藥的穩定的水性無菌藥物組合物的方法，該方法包括 形成藥物組合物，其含有a)0. 5-10mg/ml的1_-1 -氧-2- 氨基]戊基]_4_甲基-2-哌啶羧酸水合物(阿加曲班)，b) O. 01-3N的溶解阿加曲班的酸，c)使所述溶液的pH維持在4. 5至5. 5的緩沖劑，和d) l-100mg/ml的滲透調節劑；以及 對所述藥物組合物在115-130°C的溫度范圍內進行5-40分鐘時間的高壓滅菌，使該藥物組合物無菌，其中經過滅菌的藥物組合物在40°C儲存6個月時包含小于1%的阿加曲班總降解產物。全文摘要本申請公開了含有酸作為增溶劑的阿加曲班制劑。本申請描述了凝血酶抑制劑阿加曲班在含有溶解阿加曲班的酸的溶液中，幾乎不含無水醇的穩定的水性無菌藥物組合物及其制備方法。文檔編號A61K38/05GK102895179SQ20121035343公開日2013年1月30日 申請日期2006年8月28日 優先權日2005年9月1日專利技術者喬治·奧沃, 理查德·A·布爾戈斯 申請人:巴克斯特國際公司, 巴克斯特醫療保健股份有限公司本文檔來自技高網...

【技術保護點】
適于靜脈內給藥的穩定的水性無菌藥物組合物，其含有：a)0.5？10mg/mL的1？[5？[(氨基亞氨基甲基)氨基]？1？氧？2？[[(1,2,3,4？四氫？3？甲基？8？喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]？4？甲基？2？哌啶羧酸水合物（阿加曲班）；b)0.01？3N的溶解阿加曲班的酸；c)使所述組合物的pH維持在4.5至5.5的緩沖劑；和d)1？100mg/ml的滲透調節劑，其中所述藥物組合物在40℃儲存6個月時包含小于1%的阿加曲班總降解產物。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：喬治·奧沃，理查德·A·布爾戈斯，
申請(專利權)人：巴克斯特國際公司，巴克斯特醫療保健股份有限公司，
類型：發明
國別省市：