本發明專利技術公開了水溶性藥物組合物，其包含至少一種治療活性物質和選自唾液酸鞘糖脂、鞘糖脂或唾液酸鞘糖脂和鞘糖脂的混合物的至少一種化合物，其中至少一種治療活性物質為疏水性藥物。特別地，本發明專利技術涉及由鞘糖脂或經修飾的鞘糖脂的納米膠束組成的可注射無菌組合物，其可以被白蛋白非共價包被，且允許高疏水性分子的運輸和受控釋放。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及水溶性藥物組合物，其包含至少一種治療活性物質，以及選自唾液酸鞘糖脂、鞘糖脂或唾液酸鞘糖脂和鞘糖脂的混和物的至少一種化合物。在此組合物中，至少一種治療活性物質為疏水性藥物。特別地，本專利技術涉及由經修飾的鞘糖脂或鞘糖脂的納米膠束組成的可注射無菌組合物，其可以被白蛋白非共價包被，且允許高疏水性分子的受控釋放。
技術介紹
主要由于缺乏到達正確位點以發揮治療作用的能力，許多藥物特別是那些疏水性藥物的療效受到了限制。在很多情況下，甚至當藥物為水溶性時，只有小部分的給藥劑量到·達其治療位點，而大部分藥物則分散于全身。由此，這種在健康器官及組織中的分散常常限制了藥物的劑量。因此，理想的具有高疏水性主要活性成分的藥物制劑應該使藥物在水介質中具有高溶解度，并能以復合物的形式穩定存在而不會分解，與此同時還能夠聚集于特異的作用位點。具有高疏水性和極低或有限水溶性的活性成分的實例包括用于腫瘤治療的(例如紫杉醇、多烯紫杉醇和阿霉素)、抗真菌病(例如兩性霉素B)、用作激素(黃體酮)和麻醉劑(例如異丙酚)的那些。此外還包括前列腺素、二硝酸異山梨酯、睪酮、硝酸甘油、雌二醇、維生素E、可的松、地塞米松及其酯和戊酸倍他米松。特別地，紫杉醇(paclitaxel, Ptx)是從短葉紅豆杉(Taxus brevifolia)樹中分離出來的具有抗癌特性的二萜類化合物。大約30年前，由美國國家癌癥研究所進行的臨床前研究中證實了上述樹木的粗提取物具有抗腫瘤活性，此后，人們提出將紫杉醇用于癌癥治療。Ptx是一種與微管蛋白結合并促使其聚合以形成高穩定性微管的分子。這種微管的穩定性導致了微管網重組的正常動態受到抑制。這與例如秋水仙堿、長春新堿或長春堿之類的引起微管解體的其它抗微管藥物作用相反(諸如秋水仙堿、長春新堿或長春堿之類的其它抗微管藥物顯示了相反的作用它們導致了微管的解體)。在開發包含PTX的藥物過程中遇到的最主要困難之一在于其極不溶于水的特性。傳統上，將低水溶性藥物制劑加工為乳劑，或將藥物與諸如膠束的溶解藥物的膠體結合，從而增加其在水介質中的濃度。具體來說，PTX的水溶性很低(低于10yg/ml);因此，研究了用于靜脈輸注的不同載體。實際上某些有機溶劑可以部分溶解PTX ;然而，在將混溶溶劑用于水稀釋于含水介質中，并且其中的PTX接近其飽和點時，此藥物就會開始沉淀。由于這個原因，在不同臨床實驗中，針對人的給藥，將50%CremoforEL/50%無水乙醇稀釋于生理溶液中或5%的葡萄糖水溶液中以使Cremofor EL和無水乙醇的終濃度為5%或更低，從而配制了的不同PTX組合物。如今,Bristol-MyersSquibb Co.(紐約，N. Y.)將 30mg(5ml)劑量的 PTX 針劑行銷世界各地。每毫升所述制劑包含大約6mg Ptx、527mg Cremofor EL、和 49. 7%(vol/vol)的無水酒精。給藥時，可將該濃縮制劑稀釋于生理溶液、5%葡萄糖水溶液、包含5%葡萄糖的生理溶液、或者包含5%葡萄糖水溶液的林格氏液中(Goldspiel，1994，"PharmaceuticalIssues!Preparation, Administration, Stability, and Compatibility with OtherMedications^Ann. Pharmacotherapy, vol. 28, pp. S23-26. Harvey Whitney BooksCompany)。然而,應該注意的是在Cremophore/乙醇中的PTX制劑稀釋于水介質后會變得不穩定，并出現纖維狀沉淀。在美國專利US 5，504, 102中可以查閱到Cremophore中的PTX制劑。像大多數化療藥物一樣，最大耐受劑量受到其毒性的限制。在人體中，PTX的大部分毒性作用可見于約100至約250mg/m2的濃度范圍。例如，在毒副作用中，文獻提到了粒細胞減少癥(Holmes F. A. et al·, “Phase II trial of taxol, an active drug in the treatment of metastatic breast cancer，，，J Natl Cancer Inst. 1991, 83:1797-1805),和系統性周圍神經病變，后者為主要的非血液性毒性作用(Rowinsky E. K. etal. , 1995, Review Article. Drug Therapy-Pacl i tax el (Taxol) N. Engl. J. Med. Vol332:1004-1014 N. 15)。最近，PTX已被制備成用于胃腸外灌注的液態及固體狀態。美國專利US6，743，826描述了通過與人白蛋白或重組人白蛋白的相互作用而獲取可溶性Ptx的方法。另一方面，美國專利US 2005282734A1中描述了包含與人白蛋白結合的Ptx或多烯紫杉醇的凍干制劑或水溶性組合物，其中Ptx的濃度高于500 μ g/ml。然而，所述申請沒有清楚地顯示Ptx在所述制劑中的溶解度。白蛋白分子在諸如Ptx的疏水分子的傳遞中起到了關鍵作用，其在不同組織中的累積與白蛋白和細胞受體間相互作用的能力有關(Gradishar ff. J.，2006，“Albumin-boundpaclitaxel:A next-generation taxane, . Expert Opin Pharmacother;7:1041 - 1053)。通過與受體結合，白蛋白啟動了所謂的白蛋白-Ptx復合物轉胞吞作用，使白蛋白-Ptx復合物(稱為ABI-007)穿過血管內皮細胞膜到達間質復合體，從而直接暴露于腫瘤表面(Ibrahim N. K. et al.，2002，“Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007, aCremophor-free, protein-stabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel，，，ClinCancer Res-;8:1038 - 1044 ；Gradishar ff. J. , 2006, “Albumin-bound paclitaxel:Anext-generation taxane，，，Expert Opin Pharmacother, 7:1041 - 1053 ；Drummond D. C. etal.，1999，“Optimizing liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solidtumors，，· Pharmacol Rev. ; 51:691-743)。白蛋白在腫瘤中蓄積，這至少部分是由于所謂的白蛋白結合蛋白(SPARC，分泌蛋白，酸性而富含半胱氨酸，也稱為BM-40)的分泌，這可能會導致結合于白蛋白的PTX在腫瘤內蓄積(Fukunaga-Kalabis M. and Herlyn Μ. , 2007, “Unraveling mysteries of themultifunctional protein本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：但丁·貝爾特拉姆，維多利亞·雷奧哈德，維拉利亞·阿拉西諾，伊斯梅爾·比安科，
申請(專利權)人：國家科學和技術研究委員會CONICET，卓越產品工藝科爾多瓦中心CEPROCOR，
類型：
國別省市：
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