注射用美洛西林鈉的制備方法技術

本發明專利技術涉及注射用美洛西林鈉的制備方法。該方法包括下述步驟：先向經滅菌預處理的注射劑瓶充入經0.22μm膜過濾器過濾的氮氣，然后將比旋度為＋190°～＋195°的美洛西林鈉分裝到注射劑瓶中，藥品分裝后再向藥品充入氮氣，然后蓋上經預處理的膠塞，最后送入軋蓋室采用鋁蓋進行軋蓋即得注射用美洛西林鈉。本發明專利技術選擇比旋度為＋190°～＋195°、pH值為7.0～7.5的美洛西林鈉制成注射制劑，其藥物穩定性更好，作為注射制劑更為安全。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于制藥領域，具體地，涉及一種。
技術介紹
美洛西林鈉是從環酰脲青霉素類得到的半合成廣譜抗生素，其活性成分為美洛西林，以水溶性一水合鈉鹽存在，化學名稱為(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6--2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-I-氮雜雙環 -庚燒-2-甲酸鈉鹽。美洛西林鈉在臨床主上要用于大腸埃希菌、腸桿菌屬、變形桿菌等革蘭陰性桿菌中敏感菌株所致的呼吸系統、泌尿系統、消化系統、婦科和生殖器官等感染，如敗血癥、化膿 性腦膜炎、腹膜炎、骨髓炎、皮膚及軟組織感染及眼、耳、鼻、喉科感染等適應癥。其用法為肌內注射、靜脈注射或靜脈滴注。美洛西林鈉作為注射用藥，為直接注射進入人體內的劑型，其安全性至關重要。注射用美洛西林鈉的用藥效果和安全性評價的指標主要包括可見異物、PH值、比旋度、穩定性、不溶性微粒、溶液的澄清度與顏色、相關物質、無菌、細菌內毒素、美洛西林聚合物等。如何提高注射用藥的效果和安全性一直都是藥品生產企業希望解決的問題，注射用藥的效果和安全主要從兩個方面解決，一是處方設計確保用藥效果和安全，二是藥品的生產制備工藝確保用藥效果和安全。注射用美洛西林鈉作為一個現有的注射用劑型，其處方單一，確保其用藥效果和安全最主要的途徑就是通過制備工藝進行控制。CN200910144829. 8公開了一種注射用美洛西林鈉凍干粉的制備工藝，具體步驟為取美洛西林和蒸餾水混合攪拌，加入飽和碳酸氫鈉溶液使反應液的pH至4. 5-7. 5并繼續攪拌，力口入反應液體積O. 3%的活性炭攪拌脫色，用濾紙進行粗濾，將粗濾液以O. 22um濾膜精濾，精濾液以冷凍干燥的方法將水分升華，收料。粉碎，篩選得到美洛西林鈉無菌粉。但是，現有的這種制備工藝，由于采用冷凍干燥的方法將水分升華，雖然在之前的步驟中采用了過濾的手段將水溶液中的雜質和不溶性顆粒去除，但是無法去除溶解在水溶液中的溶解物，因此對于產品的PH值、比旋度、相關物質、美洛西林聚合物等各種重要參數指標，不能夠精確的保證制備的注射用美洛西林鈉的上述參數能夠處于較佳的參數范圍內。而要起到對上述各種參數指標起到較好的控制，整個制備的工藝過程設計和各個工藝過程中的參數控制要求是難點。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是提供一種，該方法能夠較好的控制所制備的注射用美洛西林鈉的PH值、比旋度、相關物質、美洛西林聚合物等各種重要參數指標在較好的范圍內，進一步提高注射用美洛西林鈉的用藥效果和安全性。本專利技術解決上述技術問題所采用的技術方案是，包括下述步驟先向經滅菌預處理的注射劑瓶充入經O. 22 μ m膜過濾器過濾的氮氣，然后將比旋度為+190° + 195°的美洛西林鈉分裝到注射劑瓶中，藥品分裝后再向藥品充入氮氣，然后蓋上經預處理的膠塞，最后送入軋蓋室采用鋁蓋進行軋蓋即得注射用美洛西林鈉。進一步地，取注射用美洛西林鈉加水制成每Iml中含O. Ig注射用美洛西林鈉的溶液，溶液的pH值為7. O 7. 5。優選的，所述pH值為7. O 7. 2。具體地，所述注射劑瓶滅菌預處理的具體步驟為將質量合格的注射劑瓶送入洗瓶軌道，首先使注射劑瓶進入超聲波清洗區并使瓶口朝下，利用超聲波初洗，初洗完成后采用水壓為O. 25Mpa的純化水沖洗,然后采用水壓為O. 3Mpa的經O. 22 μ m過濾器過濾的注 射用水沖洗，最后采用O. 4Mpa的經O. 22 μ m過濾器過濾凈化的壓縮空氣吹干，吹干后將注射劑瓶瓶口翻轉朝上，出瓶；在百級層流保護下送入紅外線滅菌干燥機進行干燥滅菌。所述超聲波清洗的頻率為40kHz，所述注射劑瓶在紅外線滅菌干燥機中在3500C _370°C之間的滅菌溫度不低于5min。所述，所述膠塞預處理的具體步驟為將外包裝拆除后膠塞經全自動膠塞清洗機進行清洗、滅菌、干燥、冷卻后備用。所述全自動膠塞清洗機中用到的水壓、空氣壓力的具體工藝條件為注射用水壓力彡O. 25 Mpa,壓縮空氣壓力彡O. 4Mpa，真空度彡-O. 06Mpa ;所述注射用水、壓縮空氣經O.22 μ m過濾器過濾；操作程序設定為漂洗時間8 10分鐘，滅菌F。值15，真空干燥時間O. 5小時；熱干燥時間O. 5小時；冷卻至60°C。所述注射用美洛西林鈉中美洛西林聚合物的含量為O. 05 O. 10%ο所述鋁蓋需經預處理，預處理的具體步驟為將鋁蓋倒入潔凈的有孔不銹鋼筐內，放入電熱干燥箱內，鋁蓋滅菌溫度為普通鋁蓋140±2°C、鋁塑組合蓋120±2°C，保溫I小時后關閉電源。對注射劑瓶滅菌預處理、膠塞預處理、鋁蓋預處理時所在的潔凈區進行甲醛熏蒸滅菌，甲醛用量IOmVm3房間體積，熏蒸滅菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛；熏蒸滅菌時無菌室溫度應達到28°C 30°C，相對濕度為70% 80%。相對于現有技術，本專利技術的有益效果是 I、本專利技術選擇比旋度為+ 190° + 195°、pH值為7. O 7. 5的美洛西林鈉制成注射制劑，其藥物穩定性更好，作為注射制劑更為安全。2、本專利技術通過工藝的合理設計，以及工藝中若干參數的控制，包括超聲清洗頻率、洗瓶工序中純化水的水壓、注射用水的水壓、過濾器的規格、壓縮空氣的壓力的參數控制，以及采用百級層流保護的工藝；膠塞處理工序中注射用水壓力、壓縮空氣壓力、真空度、漂洗時間、滅菌F。值、真空干燥時間、熱干燥時間、冷卻溫度的參數控制；美洛西林鈉分裝工序中分裝前處理工藝、工藝過道保持5Pa以上的相對負壓設計、分裝時的氮氣保護工藝和分裝室的溫度、相對濕度等參數選擇；并且，在洗瓶工序、膠塞處理工序、鋁蓋處理工序、美洛西林鈉分裝工序操作時所在的潔凈區進行甲醛熏蒸滅菌，甲醛用量IOmVm3房間體積，熏蒸滅菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛；熏蒸滅菌時無菌室溫度應達到28°C 30°C，相對濕度為709Γ80%，這些總體的工藝設計和參數選擇，可以控制制備的注射用美洛西林鈉的PH值范圍在7. 0-7. 5之間，澄清度、可見異物、無菌測定均符合要求，雜質含量、內毒素含量和不溶性微粒的數量顯著低于現有標準制定的要求，進一步提高了產品的質量、增強了注射用美洛西林鈉的注射安全性。具體實施例方式下面結合具體實施方式對本專利技術作進一步的詳細描述，但本專利技術的實施方式不僅限于下述實施例。實施實例I 本實施例具體步驟如下 I.洗瓶工序，對注射劑瓶進行滅菌預處理 洗瓶過程為將質量合格的注射劑瓶送入洗瓶軌道，首先使注射劑瓶進入超聲波清洗區并使瓶口朝下，利用超聲波初洗，超聲波清洗的頻率為40kHz，初洗完成后采用水壓為O. 25Mpa的純化水沖洗,然后采用水壓為O. 3Mpa的經O. 22 μ m過濾器過濾的注射用水沖洗， 最后采用O. 4Mpa的經O. 22 μ m過濾器過濾凈化的壓縮空氣吹干，吹干后將注射劑瓶瓶口翻轉朝上，出瓶；在百級層流保護下送入紅外線滅菌干燥機進行干燥滅菌，注射劑瓶在紅外線滅菌干燥機中在350°C _370°C之間的滅菌溫度不低于5min,經試驗確定,最好為5_10min,這樣可以取得最好的滅菌效果，也不會由于保持高溫時間過長引起的注射劑瓶內部應力導致的注射劑瓶損壞等問題。本實施例的紅外線滅菌干燥機選用GMS1200隧道式紅外線滅菌干燥機，其設定要求為加熱i 30(T370°C、加熱2 35(T380°C、加本文檔來自技高網...

【技術保護點】
注射用美洛西林鈉的制備方法，其特征在于，包括下述步驟：先向經滅菌預處理的注射劑瓶充入經0.22μm膜過濾器過濾的氮氣，然后將比旋度為＋190°～＋195°的美洛西林鈉分裝到注射劑瓶中，藥品分裝后再向藥品充入氮氣，然后蓋上經預處理的膠塞，最后送入軋蓋室采用鋁蓋進行軋蓋即得注射用美洛西林鈉。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：周燕偉，
申請(專利權)人：四川制藥制劑有限公司，
類型：發明
國別省市：