制備P2X7R拮抗劑的新方法技術

本申請公開了合成作為P2X7R拮抗劑的N-取代的吲哚-3-基-烷基酰胺化合物的新方法，所述方法包括使得肟中間體進行重排。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本申請涉及合成作為P2X7R拮抗劑的N-取代的吲哚_3_基-烷基酰胺化合物的新方法。
技術介紹
P2X7R為ATP-門控離子通道，它屬于P2X離子型通道家族(ionotropic channelfamily)。根據其與其它P2X家族成員的序列同源性，該基因最初分離自大鼠腦部(Surprenant等(1996) 272:735 — 738),隨后分離自人類單核細胞庫(Rassendren等(1997) J. Biol. Chem. 272:5482 - 5486;基因庫登錄號 NM_002562, Y09561)。后來發現，P2X7R與未鑒定的P2Z受體相符，后者能夠調節ATP對肥大細胞和巨噬細胞的透化作用(permeabilising action)(Dahlqvist 和 Diamant(1974)Acta Physiol. Scand. 34:368 —384 ；Steinberg 和 Silverstein(1987)J. Biol. Chem. 262:3118 — 3122 ；Gordon (1986)Biochem. J. 233:309-319)。P2X7R具有兩個疏水性跨膜域，細胞外回路(loop)，形成跨膜離子通道。P2X7R的藥理學屬性與其它P2X均聚體或雜聚體的特征明顯不同(North和Surprenant (2000) Annual Rev. Pharmacology Toxicology 40:563 — 580)。P2X7R 需要 ATP水平超過ImM從而獲得激活，而其它P2X受體在ATP濃度< 100 μ M時即可激活(Steinberg等(1987)J. Biol. Chem. 262:8884-8888 ;Greenberg 等(1988)J. Biol. Chem. 263:10337 —10343)。盡管已經證實P2X受體在連接反應后具有非選擇性通道樣特性，但是由P2X7R形成的通道可以快速地轉化為孔洞，從而使得至多900Dalton的分子能夠通過(Virginio等(1999)J. Physiol. 519:335 — 346)。P2X7R在造血細胞、肥大細胞、淋巴細胞、紅細胞、成纖維細胞、朗格漢斯細胞和巨嗜細胞中表達(Surprenant等，1996，Science 272:3118 — 3122)。在中樞神經系統中，P2X7R在神經膠質細胞、施旺細胞、星形膠質細胞以及神經元中的表達已有報道(Ferrari等(1996)J. Tmmunol 156:1531 — 1539 ；Collo 等(1997)Neuropharmacology 36:1277 —1283 ;Anderson 和 Nedergaard(2006)Trends Neuroscien 29:257-262)。P2X7R參與了免疫功能的調節和炎癥的響應。ATP在巨嗜細胞中對P2X7R的激活與T細胞的促有絲分裂刺激(Baricordi等(1996)Blood 87:682-690)、細胞因子的釋放(Griffiths 等(1995) J. Tmmol. 154:2821 — 2828)和巨嗜細胞 polykarions (Falzoni 等(1995) J. Clin. Invest. 95:1207 — 1216)有關。P2X7R 參與了活性白介素-I β (IL-1 β )自促炎細胞的加工和釋放(Perregaux 和 Gabel(1998)J Biol Chem 269:15195 - 15203 ；Ferrari等，(2006) J Immunol 176:3877 — 3883) 通過觸發非選擇性血衆膜孔洞的形成，ATP對P2X7R的刺激也可能導致細胞凋亡和細胞死亡(Di Virgilio等(1998)Cell DeathDiffer. 5:191 — 199)。在大鼠腦中大腦中動脈閉塞導致的缺血性損傷和壞死期間觀察到P2X7R的上調(Collo 等(1997)Neuropharmacol 36:1277 — 1283)。最近的研究表明了 P2X7R 對于在小神經膠質細胞中過氧化物產生的作用，在阿爾茨海默病轉基因鼠模型中(Parvathenani等(2003) J Biol Chem 278:13300 - 13317)和在尸檢腦切片的多重硬化癥損傷中(Narcisse等(2005) Glia，49:245 一 258)，在淀粉樣蛋白斑塊的周圍檢測到P2X7R的上調。研究表明，缺乏P2X7R的小鼠不存在對于機械和熱刺激所導致的炎性和神經性超敏反應，這表明P2X7R與炎性和神經性疼痛之間存在聯系(Chessell等(2005)Pain114:386 - 396)。P2X7R拮抗劑在脊椎損傷的動物模型中明顯地提高了功能恢復并減少了細胞死亡。(Wang 等(2004)Natur e Med 10:B21 — B27)。能夠調節P2X7R的化合物已有報道。例如，亮藍 rilliant Blue) (Jiang等，Mol.PhamacoI. 58(2000),82 一 88)、異喹啉類 I--4-苯基哌嗪和N--2-(4-苯基哌嗪)乙基]-5-異喹啉磺酰胺(Humphreys 等，Mol. Pharmacol. , 54(1998)，22 一 32)、金剛燒衍生物(W0 99/29660、WO 99/29661、WO 00/61569、WO 01/42194、WO 01/44170、WO 01/44213、WO 01/94338,WO 03/041707,WO 03/042190,WO 03/080579,WO 04/074224,WO 05/014529、WO 06/025783、WO 06/059945)、哌啶和哌嗪化合物(W0 01/44213、WO 01/46200、WO08/005368)、苯甲酰胺和雜芳基酰胺化合物(WO 03/04219UW0 04/05873UW0 04/058270、WO 04/099146、WO 05/019182、WO 06/003500、WO 06/003513、WO 06/067444)、取代的酪氨酸衍生物(W0 00/71529、WO 03/047515、WO 03/059353)、咪唑化合物(W0 05/014555)、氨基-四唑化合物(W0 05/111003)、氰基脒(W0 06/017406)、聯環雜芳基衍生物(W005/009968、WO 06/102588、WO 06/102610、WO 07/028022、WO 07/109154、WO 07/109160、WO 07/109172、TO 07/109182、TO 07/109192、TO 07/109201)、酰肼(W0 06/110516)和其它實例(W0 99/29686、WO 04/106305、WO 05/039590、WO 06/080884、WO 06/086229、WO06/136004,WO 07/025366,WO 07/056046,WO 07/05609UW0 07/141267,WO 07/141269,WO08/003697)均為P2本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：M·伯斯，
申請(專利權)人：阿費克蒂斯制藥股份公司，
類型：
國別省市：