吲哚類槐定堿衍生物及其制備方法技術

本發明專利技術公開了吲哚類槐定堿衍生物及其制備方法，屬于藥物化學與藥物治療學領域。該化合物以槐定堿為起始原料，經過槐定堿D環酰胺鍵水解得到槐定酸鉀鹽，再與甲醇發生酯化反應得到槐定酸甲酯，槐定酸甲酯與甲醛反應得到中間體，中間體與吲哚衍生物反應得到具備較強的抗腫瘤活性的吲哚類槐定堿衍生物。本發明專利技術吲哚類槐定堿衍生物的制備方法，原料易得、操作簡單、精簡了合成步驟、反應條件溫和、產物收率高；通過實驗表明本發明專利技術的吲哚槐定堿衍生物對多種癌細胞增殖具有較強的抑制作用，該類化合物可適用于臨床上腫瘤的治療。

Indole base alkaloid of indole and preparation method thereof

The present invention discloses an indole base alkaloid derivative and a preparation method thereof, belonging to the field of medicinal chemistry and medicine therapy. The compound is in sophoridine as the starting material, after the Sophoridine D cyclic amide bond hydrolysis sophoridine acid potassium salt, and methanol esterification of sophoridine acid methyl ester, sophoridine acid methyl ester and formaldehyde reaction intermediates, intermediates and indole derivatives obtained with indole Huai strong anti-tumor activity of the alkali derivatives. The invention relates to a preparation method of indole derivatives of sophoridine, easily obtained raw materials, simple operation, simplifies the synthesis steps, mild reaction conditions, high product yield; experiments show that the invention of oxysophoridine Huai indole derivatives have strong inhibitory effect on the proliferation of various cancer cells, treatment of this kind of compounds can be applied in clinical tumor.

【技術實現步驟摘要】
吲哚類槐定堿衍生物及其制備方法
本專利技術屬于藥物化學與藥物治療學領域，涉及一種抗腫瘤化合物，特別涉及吲哚類槐定堿衍生物及其制備方法。
技術介紹
惡性腫瘤是危害人類健康的最重要疾病之一，抗腫瘤藥物的研發已成為當今醫藥科學的一個迅速發展的重要領域。治療癌癥的主要方法有手術切除、放化療以及靶向治療。其中，作為治療的首選方法，手術切除有其明顯的局限性，只適用于少數癌細胞未發生轉移的早期癌癥病人，而大多數癌癥病人就診時已經到了癌癥的中晚期，喪失了手術機會，而且術后復發率較高。化療是中晚期癌癥綜合治療的重要手段，但隨著腫瘤多藥耐藥現象的出現，化療效果并不理想。因此，需要研制出更為新型有效的治療腫瘤的藥物。中國傳統中藥是一座豐富的天然產物庫，里面蘊藏了大量具有抗腫瘤效果的天然藥物。迄今為止，在155種被批準的抗腫瘤藥物中，47%來自于天然提取物。槐定堿是從豆科槐屬植物苦豆子SophoraalopecuroidesL中提取分離的單體生物堿，研究發現其具有抗腫瘤、抗心律失常、抗炎抑菌、體外抑精和免疫抑制等作用。臨床上槐定堿對惡性滋養細胞腫瘤有顯著療效，對惡性淋巴瘤和消化道腫瘤也有一定療效，是一種高效低毒的抗癌生物堿。其具有如下結構式：吲哚，平面的雜環分子，廣泛并大量存在于天然植物中，是許多知名藥物的骨架結構，同時，具有廣泛的生物活性如抗炎、抗腫瘤、抗肺結核、抗驚厥、抗心血管等。其具有如下結構式：吲哚，作為重要的優勢基團，參與體內多種生理和病理反應。本專利技術將吲哚衍生物與已知的抗腫瘤藥物相連接，兩種化合物同時發揮效應，可得到更好的抗腫瘤效果。
技術實現思路
本專利技術的目的在于克服現有技術的不足，提供一類具備較強抗腫瘤活性的吲哚類槐定堿衍生物。本專利技術的技術方案為：吲哚類槐定堿衍生物，具有以下化合物結構通式：式中：R1獨立地為H、F或CH3；R2獨立地為H或F；R3獨立地為H、2-氟芐基、4-氟芐基、2，6-二氯芐基、4-氯芐基、4-CF3芐基或CH2CH3。另一項技術方案：吲哚類槐定堿衍生物的制備方法，該化合物以槐定堿為起始原料，經過槐定堿D環酰胺鍵水解得到槐定酸鉀鹽（Ⅱ），再與甲醇發生酯化反應得到槐定酸甲酯（Ⅲ），槐定酸甲酯（Ⅲ）與甲醛反應得到中間體（Ⅳ），中間體（Ⅳ）與吲哚衍生物反應得到具備較強的抗腫瘤活性的吲哚類槐定堿衍生物；其化學反應式為：具體包括以下步驟：（1）往250ml燒瓶中依次加入10～15g槐定堿、30～35g氫氧化鉀和100～120ml水，于110～130℃下攪拌回流10～12h，反應結束后冷卻至室溫，抽濾，干燥得到白色固體，即為槐定酸鉀鹽Ⅱ，無需純化直接用于下一步反應；（2）在冰水浴冷卻下，往250ml燒瓶中加入60～65ml甲醇，然后慢慢滴加6～8ml二氯亞砜，滴畢，保溫攪拌1～1.5h，然后滴加含有槐定酸鉀鹽的甲醇溶液40～50ml，繼續保溫攪拌0.5～2h，加熱回流2.5～3h，反應結束后冷卻，加入3～4g碳酸氫鈉進行中和反應，過濾，濾液濃縮得到化合物槐定酸甲酯Ⅲ，無需純化直接用于下一步反應；（3）在100ml燒瓶中，依次按比例加入槐定酸甲酯Ⅲ、醋酸、36%甲醛溶液和30～40ml水，，于室溫攪拌10～20min得到中間體Ⅳ，加入0.01～0.03mol吲哚衍生物，攪拌1～2h，反應結束后加3～4g碳酸氫鈉中和，用二氯甲烷（3×20ml）進行萃取，有機層干燥，濃縮；經柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯和甲醇的混合液）分離純化，得到吲哚類槐定堿衍生物。優選地，所述步驟（3）中槐定酸甲酯Ⅲ、醋酸和36%甲醛溶液的摩爾比為1:1～5:1～5。優選地，所述步驟（3）洗脫劑中乙酸乙酯和甲醇體積比為5：1。本專利技術的有益效果是：本專利技術吲哚類槐定堿衍生物的制備方法，原料易得、操作簡單、精簡了合成步驟、反應條件溫和、產物收率高；通過實驗表明本專利技術的吲哚槐定堿衍生物對多種癌細胞增殖具有較強的抑制作用，該類化合物可適用于臨床上腫瘤的治療。具體實施方式本專利技術的吲哚類槐定堿衍生物的制備方法，該化合物以槐定堿為起始原料，經過槐定堿D環酰胺鍵水解得到槐定酸鉀鹽（Ⅱ），再與甲醇發生酯化反應得到槐定酸甲酯（Ⅲ），槐定酸甲酯（Ⅲ）與甲醛反應得到中間體（Ⅳ），中間體Ⅳ與吲哚衍生物反應得到具備較強的抗腫瘤活性的吲哚類槐定堿衍生物；其化學反應式為：具體包括以下步驟：1.往250ml燒瓶中依次加入10.0g（40.3mmol）槐定堿、30g（0.54mol）氫氧化鉀和100ml水，于120℃下攪拌回流10h，反應結束后冷卻至室溫，抽濾，干燥得到白色固體，即為槐定酸鉀鹽Ⅱ，無需純化直接用于下一步反應；2.在冰水浴冷卻下，往250ml燒瓶中加入60ml甲醇，然后慢慢滴加6ml二氯亞砜，滴畢，保溫攪拌1h，然后滴加含有槐定酸鉀鹽的甲醇溶液40ml，滴畢，繼續保溫攪拌0.5～2h，加熱回流2.5～3h，反應結束后冷卻，加入3～4g碳酸氫鈉進行中和反應，過濾，濾液濃縮得到化合物槐定酸甲酯Ⅲ，無需純化直接用于下一步反應；3.在100ml燒瓶中，依次加入2.8g(0.01mol)槐定酸甲酯Ⅲ，0.9g（0.015mol）醋酸，36%甲醛溶液0.83g（0.01mol）和30ml水，于室溫攪拌10min得到中間體Ⅳ，加入0.01mol吲哚衍生物，攪拌1h，反應結束后加3～4g碳酸氫鈉中和，用二氯甲烷（3×20ml）進行萃取，有機層干燥，濃縮；經柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯和甲醇的混合液，乙酸乙酯：甲醇=5:1(V:V)）分離純化，得到吲哚類槐定堿衍生物。實施例1吲哚類槐定堿衍生物的制備方法如上述所示，步驟（3）中加入的吲哚衍生物，其R1=R2=H,R3=2-氟芐基,標記為XYM-1；得到吲哚類槐定堿衍生物為黃色油狀物，收率89%。核磁共振和質譜數據：1HNMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),7.24(dddd,J=24.0,8.3,6.4,1.6Hz,2H),7.18–7.05(m,3H),7.02(td,J=7.5,1.2Hz,1H),6.91(td,J=7.6,1.7Hz,1H),5.40–5.31(m,2H),3.78(s,2H),3.68(s,3H),3.49–3.36(m,2H),3.22(dd,J=28.6,12.8Hz,2H),3.07(d,J=11.9Hz,1H),2.80–2.62(m,2H),2.46–2.08(m,7H),1.93(d,J=12.6Hz,1H),1.83–1.16(m,9H)；m/z:518.75(M+1)。實施例2吲哚類槐定堿衍生物的制備方法如上述所示，步驟（3）中加入的吲哚衍生物，其R1=R2=H,R3=4-氟芐基,標記為XYM-2；得到吲哚類槐定堿衍生物為黃色油狀物，收率88%。核磁共振和質譜數據：1HNMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.70(dt,J=7.9,1.0Hz,1H),7.26(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.20(ddd,J=8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.14–7.07(m,3H),7.02–6.95(m,3H),5.26(s,2H),3.76(s,2H),3.68(s,3H),3.本文檔來自技高網...

【技術保護點】
吲哚類槐定堿衍生物，其特征在于，具有以下化合物結構通式：

【技術特征摘要】
1.吲哚類槐定堿衍生物，其特征在于，具有以下化合物結構通式：式中：R1獨立地為H、F或CH3；R2獨立地為H或F；R3獨立地為H、2-氟芐基、4-氟芐基、2，6-二氯芐基、4-氯芐基、4-CF3芐基或CH2CH3。2.根據權利要求1所述吲哚類槐定堿衍生物的制備方法，其特征在于：該化合物以槐定堿為起始原料，經過槐定堿D環酰胺鍵水解得到槐定酸鉀鹽（Ⅱ），再與甲醇發生酯化反應得到槐定酸甲酯（Ⅲ），槐定酸甲酯（Ⅲ）與甲醛反應得到中間體（Ⅳ），中間體（Ⅳ）與吲哚衍生物反應得到具備較強的抗腫瘤活性的吲哚類槐定堿衍生物；其化學反應式為：具體包括以下步驟：（1）往250ml燒瓶中依次加入10～15g槐定堿、30～35g氫氧化鉀和100～120ml水，于110～130℃下攪拌回流10～12h，反應結束后冷卻至室溫，抽濾，干燥得到白色固體，即為槐定酸鉀鹽Ⅱ，無需純化直接用于下一步反應；（2）在冰水浴冷卻下，往250ml燒瓶中加入60～65ml甲醇，然后慢慢滴加6～8ml...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王立升，許亦明，敬德旺，吳黎川，江俊，劉旭，
申請(專利權)人：廣西大學，
類型：發明
國別省市：廣西,45