固體自乳化制劑及其制備方法技術

本發(fā)明專利技術公開了一種固體自乳化制劑及其制備方法，所述固體自乳化制劑由介孔二氧化硅SBA?15與液體自乳化傳遞系統(tǒng)制備而成，所述液體自乳化傳遞系統(tǒng)由質(zhì)量比為1～2:1～4:1～4:3～6的難溶性藥物、油相、乳化劑、和助乳化劑組成，所述液體自乳化傳遞系統(tǒng)與介孔二氧化硅SBA?15的質(zhì)量比為1～4:1。本發(fā)明專利技術的固體自乳化制劑通過將難溶性藥物增溶于油狀濃縮液中，利用介孔二氧化硅獨特的孔道結(jié)構(gòu)完成對油狀濃縮液固化，實現(xiàn)液體自乳化技術與固體制劑的有效結(jié)合，其負載率高、穩(wěn)定性好、儲存時間延長、服用方便，可顯著改善藥物的生物利用度，所述固體自乳化制劑的制備方法簡單可行，具有良好的開發(fā)和應用前景。

Solid self emulsifying preparation and preparation method thereof

The invention discloses a solid self emulsifying formulation and preparation method thereof, wherein the solid self emulsifying formulation of self emulsifying delivery system by mesoporous silica SBA prepared with 15 liquid, the liquid self emulsifying delivery system by the quality ratio is 1 ~ 2:1 ~ 4:1 ~ 4:3 ~ 6 of insoluble drugs matter, oil phase, emulsifier and coemulsifier, composition of the liquid self emulsifying delivery system with mesoporous silica SBA 15 mass ratio is 1 ~ 4:1. The solid self emulsifying preparation by poorly water-soluble drugs in oil concentrate, using mesoporous silica structure unique pore of oil concentrate curing liquid self emulsifying technology and effective combination of solid preparation, the high load rate, good stability, prolonged storage, convenient use, can significantly improve the bioavailability of the drug, the solid self emulsifying preparation method is simple and feasible, with good prospects for development and application.

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
固體自乳化制劑及其制備方法
本專利技術屬于藥物制劑
，更具體地，本專利技術涉及一種基于介孔二氧化硅SBA-15的固體自乳化制劑及其制備方法。
技術介紹
口服給藥作為最常見、最簡單的給藥途徑，是大多數(shù)慢性疾病患者最容易接受的給藥方式。藥物經(jīng)口服進入胃腸道之后首先需要通過溶解過程，釋放出藥物分子，才能透過胃腸道的上皮黏膜層被機體吸收，實現(xiàn)分布、代謝和排泄過程，進而發(fā)揮藥效。因此，溶解度是新化學實體從發(fā)現(xiàn)到開發(fā)為活性藥物的重要評判標準。依據(jù)溶解度與滲透性的不同，生物藥劑學分類系統(tǒng)(Biopharmaceuticalclassificationsystem,BCS)通常將藥物分為以下四類：I類，高溶解度、高滲透性；II類，低溶解度、高滲透性；III類，高溶解度、低滲透性；IV類，低溶解度、低滲透性。其中，對于溶解度低、滲透性高的BCSII類藥物，其在消化道的溶出過程通常成為該類藥物吸收的限速環(huán)節(jié)。BCSII類藥物的溶解度差導致的生物利用度低是藥理活性物質(zhì)不能成為治療藥物的主要原因。研究表明，BCSII類藥物在上市藥物中所占比例為40％，而在研發(fā)中藥物這一比例達到了70％。因此，有效提高BCSII類藥物的溶解度和溶出速率是改善其口服生物利用度的關鍵步驟。自乳化制劑(Self-emulsifyingdrugdeliverysystem,SEDDS)作為一種脂質(zhì)藥物傳遞系統(tǒng)，由藥物、油相、表面活性劑和助表面活性劑組成，可在胃腸道蠕動下可自發(fā)形成納米級別的O/W型乳滴，顯著增加難溶性藥物的溶出速率和吸收表面積，有效提高藥物的生物利用度，為實現(xiàn)難溶性藥物的有效傳遞提供了一種很好的解決方法。傳統(tǒng)SEDDS通常以液體狀態(tài)包封于軟膠囊或可以填充液體的硬膠囊中，生產(chǎn)過程復雜，導致生產(chǎn)成本相對較高；同時脂質(zhì)成分與膠囊囊殼之間可能存在相容性問題，長期儲存后可能導致囊殼脆裂引起藥物的泄露；此外，傳統(tǒng)液體自乳化系統(tǒng)劑型單一，缺乏腸溶和緩控釋等方向的劑型，不能適用于胃刺激性大、胃液中不穩(wěn)定、給藥次數(shù)較多的難溶性藥物。固體自乳化制劑(Solidself-emulsifyingdrugdeliverysystem,SSEDDS)是通過在液態(tài)的SEDDS體系中加入適當?shù)墓腆w吸收劑將其進行固化得到的自乳化制劑，兼具固體制劑(穩(wěn)定性好、儲存方便、順應性好)與液體自乳化制劑(提高溶出和生物利用度)的雙重優(yōu)勢，并克服了液體自乳化系統(tǒng)存在的諸多缺點。固化過程是制備SSEDDS的關鍵環(huán)節(jié)，該過程的核心在于選擇合適的載體材料對液體自乳化各組分進行有效地固化吸附。目前SSEDDS體系中常用的固化載體包括水不溶的硅基材料(200等)及水溶性聚合物、多糖等，這些應用在一定程度上提高了固化效率，但最終形成的制劑中藥物的有效負載率依然較低，因此開發(fā)具有優(yōu)良固化能力的新型載體材料成為固體自乳化制劑研究中亟待解決的難題。介孔二氧化硅作為一種新型的無機多孔材料，具有良好的物理化學穩(wěn)定性、生物相容性及生理惰性，其具有較高的比表面積、孔容積、均一的孔道排列等顯著特征，孔道部分可容納大量的客體分子或大尺寸分子。SBA-15(SantaBarbaraAmorphous-15)于1998年首次報道合成，其合成路線簡單、重復性好、孔徑分布較廣、孔壁較厚。SBA-15以兩親性三嵌段共聚物聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷(PEO20-PPO70-PEO20,P123)為模板劑，正硅酸乙酯TEOS為無機硅源，在酸性條件下催化合成。SBA-15具有較寬的孔徑，對多種客體分子負載的限制因素較少，同時較厚的孔壁結(jié)構(gòu)使其具有更好的水熱穩(wěn)定性。介孔二氧化硅作為難溶性藥物載體，可顯著改善藥物的溶出速率，提高體內(nèi)生物利用度，其原理可分為以下幾點：(1)介孔二氧化硅具有較大的比表面積和孔容積，對藥物分子具有極強的分散作用，可將難溶性藥物以分子狀態(tài)或無定型態(tài)吸附于孔道內(nèi)部，無定型藥物由于沒有晶格束縛，自由能較大，更易溶于介質(zhì)，從而提高藥物的溶解度及溶出速率；(2)介孔二氧化硅的孔道結(jié)構(gòu)不易變形，當難溶性藥物以高能量的無定型態(tài)裝載至孔道內(nèi)部后，分子的空間取向被納米尺寸的孔道所限制，使得孔道中藥物分子無法聚集成核，晶核無法長大，重結(jié)晶被有效抑制，使藥物的無定型狀態(tài)維持穩(wěn)定；(3)介孔二氧化硅具有長程有序的孔道結(jié)構(gòu)，溶出介質(zhì)可通過毛細管作用進入孔道內(nèi)部，SBA-15的孔徑較大，溶出介質(zhì)更易進入孔道內(nèi)部，進一步提高藥物分子在釋放介質(zhì)的擴散。目前，針對介孔二氧化硅在難溶性藥物傳遞系統(tǒng)的應用僅局限于單一藥物分子的負載，如何深入開發(fā)介孔二氧化硅優(yōu)越的性能，并將其應用于多組分共傳遞體系是開發(fā)新型難溶性藥物傳遞系統(tǒng)的過程中必須解決的問題。
技術實現(xiàn)思路
基于此，為了克服上述現(xiàn)有技術的缺陷，本專利技術提供了一種新型的難溶性藥物固體自乳化制劑及其制備方法。為實現(xiàn)上述專利技術目的，本專利技術采取了以下技術方案：一種固體自乳化制劑，由介孔二氧化硅SBA-15與難溶性藥物液體自乳化傳遞系統(tǒng)(Self-emulsifyingdrugdeliverysystem,SEDDS)制備而成，所述液體自乳化傳遞系統(tǒng)由質(zhì)量比為1～2:1～4:1～4:3～6的難溶性藥物、油相、乳化劑、和助乳化劑組成，所述難溶性藥物液體自乳化傳遞系統(tǒng)與介孔二氧化硅SBA-15的質(zhì)量比為1～4:1。在其中一些實施例中，所述難溶性藥物液體自乳化傳遞系統(tǒng)與介孔二氧化硅SBA-15的質(zhì)量比為2～3:1。在其中一些實施例中，所述液體自乳化傳遞系統(tǒng)與介孔二氧化硅SBA-15的質(zhì)量比為3:1。在其中一些實施例中，所述難溶性藥物、油相、乳化劑、和助乳化劑的質(zhì)量比為1.5～2:2～3:2～3:3～4。在其中一些實施例中，所述難溶性藥物、油相、乳化劑和助乳化劑的質(zhì)量比為1.5:2.55:2.55:3.4。在其中一些實施例中，所述難溶性藥物為BCSII類藥物，其溶解度低，脂溶性高。在其中一些實施例中，所述難溶性藥物為非諾貝特、塞來昔布、或卡馬西平。在其中一些實施例中，所述油相為單辛酸甘油酯、油酸、油酸乙酯、中鏈甘油三酸酯、三甘油辛酸/癸酸酯、丙烯基乙二醇月癸酸酯中的一種或幾種。在其中一些實施例中，所述乳化劑為Tween80、聚氧乙烯油酸酯、乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇甘油酯中的一種或幾種。在其中一些實施例中，所述助乳化劑為乙醇、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、異丙醇、甘油、乙二醇單乙基醚(Transcutol)、二甲基異山梨酯中的一種或幾種。在其中一些實施例中，所述液體自乳化傳遞系統(tǒng)由難溶性藥物、油酸乙酯、CremophorRH40和TranscutolHP組成。本專利技術還提供了上述固體自乳化制劑的制備方法，采取了以下技術方案：一種固體自乳化制劑的制備方法，包括以下步驟：(1)將油相、乳化劑、助乳化劑混合均勻，得到均一澄清的油狀溶液；將難溶性藥物加入上述油狀溶液中，混合均勻后，于30～40℃水浴平衡待藥物完全溶解，即得該難溶性藥物的液體自乳化傳遞系統(tǒng)，所述難溶性藥物、油相、乳化劑和助乳化劑的質(zhì)量比為1～2:1～4:1～4:3～6；(2)以P123為模板劑，TEOS為硅源，在酸性條件下合成介孔二氧化硅SBA-15；(3)將步驟(1)的難溶性藥物的液體自乳化傳遞系統(tǒng)，加入無水乙醇，室溫攪拌下，加入介本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
一種固體自乳化制劑，其特征在于，所述固體自乳化制劑由介孔二氧化硅SBA?15與液體自乳化傳遞系統(tǒng)制備而成，所述液體自乳化傳遞系統(tǒng)由質(zhì)量比為1～2:1～4:1～4:3～6的難溶性藥物、油相、乳化劑、和助乳化劑組成，所述液體自乳化傳遞系統(tǒng)與介孔二氧化硅SBA?15的質(zhì)量比為1～4:1。

【技術特征摘要】
1.一種固體自乳化制劑，其特征在于，所述固體自乳化制劑由介孔二氧化硅SBA-15與液體自乳化傳遞系統(tǒng)制備而成，所述液體自乳化傳遞系統(tǒng)由質(zhì)量比為1～2:1～4:1～4:3～6的難溶性藥物、油相、乳化劑、和助乳化劑組成，所述液體自乳化傳遞系統(tǒng)與介孔二氧化硅SBA-15的質(zhì)量比為1～4:1。2.根據(jù)權利要求1所述的固體自乳化制劑，其特征在于，所述液體自乳化傳遞系統(tǒng)與介孔二氧化硅SBA-15的質(zhì)量比為2～3:1。3.根據(jù)權利要求2所述的固體自乳化制劑，其特征在于，所述液體自乳化傳遞系統(tǒng)與介孔二氧化硅SBA-15的質(zhì)量比為3:1。4.根據(jù)權利要求1所述的固體自乳化制劑，其特征在于，所述難溶性藥物、油相、乳化劑、和助乳化劑的質(zhì)量比為1.5～2:2～3:2～3:3～4。5.根據(jù)權利要求4所述的固體自乳化制劑，其特征在于，所述難溶性藥物、油相、乳化劑、和助乳化劑的質(zhì)量比為1.5:2.55:2.55:3.4。6.根據(jù)權利要求1-5任一項所述的固體自乳化制劑，其特征在于，所述難溶性藥物為非諾貝特、塞來昔布或卡馬西平。7.根據(jù)權利要求1-5任一項所述的固體自乳化制劑，其特征在于，所述油相為單辛酸甘油酯、油酸、油酸乙酯、中鏈甘油三酸酯、三甘油辛酸/癸酸酯、丙烯基乙二醇月癸酸酯中的一種或幾種。8.根據(jù)權利要...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：吳傳斌，林師麒，權桂蘭，潘昕，陳航平，
申請(專利權)人：廣州中大南沙科技創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)園有限公司，中山大學，
類型：發(fā)明
國別省市：廣東,44