本發(fā)明專利技術(shù)提供一種恩替卡韋固體分散體和一種恩替卡韋制劑，所述恩替卡韋固體分散體由恩替卡韋與親水性載體通過超臨界流體方法制備得到，所述恩替卡韋制劑由本發(fā)明專利技術(shù)提供的恩替卡韋固體分散體和藥學(xué)輔料組成。本發(fā)明專利技術(shù)提供的恩替卡韋固體分散體和恩替卡韋制劑，利用固體分散技術(shù),使藥物以分子或無定形狀態(tài)分散于載體中，可以保證藥物的高度分散狀態(tài),有效地提高難溶性藥物的溶解度和溶出速度,從而提高藥物的生物利用度。
A entecavir solid dispersion and a entecavir preparation
The present invention provides a solid dispersion of entecavir and a entecavir formulation, the entecavir solid dispersion by entecavir and hydrophilic carrier by supercritical fluid preparation method, the entecavir formulation provided by the invention of entecavir solid dispersion and pharmaceutical excipients composition. The present invention provides entecavir solid dispersion and entecavir formulation, we use solid dispersion technology to make molecules or amorphous state dispersed in the carrier, can guarantee the highly dispersed state of the drug, effectively improve the solubility of insoluble drugs and dissolution rate, so as to improve the bioavailability of drugs.
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種恩替卡韋固體分散體和一種恩替卡韋制劑
本專利技術(shù)涉及醫(yī)藥藥品
，具體涉及一種恩替卡韋固體分散體和一種恩替卡韋制劑。
技術(shù)介紹
恩替卡韋是一種高效的抗病毒劑，對乙肝病毒具有良好的抑制作用。分子式為：C12H15N5O3·H2O，分子量為295.3，其結(jié)構(gòu)式為：由于其在制劑中的含量很低，只含有0.5mg或1mg，在制劑過程中主藥量與輔料量相差懸殊，不易混勻，故而易造成含量均勻度不合格現(xiàn)象。CN102144983B將原料藥與輔料按等量遞增的方法進行混合，提高了制劑分散均勻性、含量均勻度，但并未能有效的解決恩替卡韋的溶出度問題。藥物的溶解度和分散狀態(tài)是影響藥物體內(nèi)生物利用度的主要因素，恩替卡韋為一種水難溶性藥物，常溫狀態(tài)下，其在水中的溶解度僅為2.4mg/ml，因此其在胃腸道的吸收較低，故而限制了它的臨床應(yīng)用。CN102100677A公開了一種恩替卡韋分散片及其制備方法，該制劑采用包合技術(shù)將微粉化的恩替卡韋與β-環(huán)糊精混合制成β-環(huán)糊精包合物，再與其他輔料混合，制粒，壓片而成，但該技術(shù)需要超微粉碎設(shè)備，同時應(yīng)用過程中存在批間粒度差異，導(dǎo)致批間療效差異，且粉碎后，產(chǎn)生大量靜電和粉體粒子，靜電作用強，對人體危害大，并且微粉粒子容易聚集造成后果是粉體流動性大，難以混合均勻，反而影響藥物的溶出。目前，常規(guī)的制備恩替卡韋固體分散體的技術(shù)主要有溶劑法、熔融法和研磨法等。如CN1046158A公開了一種由噴霧干燥法或溶劑法或冷凍干燥法制得恩替卡韋固體分散體的口腔崩解片的方法；CN102727444A公開了一種將恩替卡韋和乳糖溶解或分散于溶劑中，加熱攪拌，去除溶劑，干燥粉碎制備而成的固體分散體；CN101224211A、CN1011812224A采用溶劑法制備固體分散體；CN1020087447A公開了一種將恩替卡韋和吐溫-80的溶媒加入到熔融后的載體中制備固體分散體的方法；CN103177017A公開了在恩替卡韋和羥丙基纖維素的乙醇溶液中加入交聯(lián)聚維酮制備固體分散體的方法。但這些方法都存在一些不足。溶劑法需要使用大量的有機溶劑，環(huán)境污染嚴重，并且有機溶劑殘留會引起人體的毒副作用；熔融法加熱和冷卻速率難以控制，批間重現(xiàn)性差，制備條件劇烈，容易破壞藥物的活性；研磨法得到的固體分散體還存在難于粉碎和過篩等問題,也限制了其進一步制備成藥物制劑。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)旨在至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題之一。為此，本專利技術(shù)提供一種恩替卡韋固體分散體和一種恩替卡韋制劑。具體地，本專利技術(shù)提供了一種恩替卡韋固體分散體，其特征在于，所述恩替卡韋固體分散體由恩替卡韋與親水性載體通過超臨界流體方法制備得到。作為本專利技術(shù)的進一步改進，所述恩替卡韋與親水性載體的質(zhì)量比為1:1～1:20，優(yōu)選為1:6。作為本專利技術(shù)的進一步改進，所述親水性載體選自聚乙二醇類、泊洛沙姆類、纖維素類、糊靜、乳糖、甘露醇、硅膠中的一種或多種，優(yōu)選為聚乙二醇與甘露醇按質(zhì)量比為4:1的混合物。作為本專利技術(shù)的進一步改進，所述超臨界流體方法包括：將恩替卡韋與親水性載體混合后轉(zhuǎn)入高壓反應(yīng)釜中進行反應(yīng)，反應(yīng)壓力為20～30MPa，溫度為30～60℃，反應(yīng)完成后粉碎，得到所述恩替卡韋固體分散體。作為本專利技術(shù)的進一步改進，反應(yīng)壓力為25MPa，反應(yīng)溫度為50℃。作為本專利技術(shù)的進一步改進，反應(yīng)時間為6～24小時，優(yōu)選為12小時。本專利技術(shù)還提供了一種恩替卡韋制劑，所述恩替卡韋制劑由本專利技術(shù)提供的恩替卡韋固體分散體和藥學(xué)輔料組成。作為本專利技術(shù)的進一步改進，所述藥學(xué)輔料包括稀釋劑、崩解劑、潤滑劑中的一種或多種。作為本專利技術(shù)的進一步改進，所述稀釋劑選自乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素中的一種或多種，優(yōu)選為乳糖與糊精按質(zhì)量比為1:2的混合物；所述稀釋劑的用量為恩替卡韋制劑總質(zhì)量的60％～90％。作為本專利技術(shù)的進一步改進，所述潤滑劑包括苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醇醚、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、聚乙二醇4000或6000中的一種或多種，優(yōu)選為月桂醇硫酸鎂；更優(yōu)選，月桂醇硫酸鎂的用量為恩替卡韋制劑總質(zhì)量的0.1％-1.0％。作為本專利技術(shù)的進一步改進，所述恩替卡韋制劑的制備步驟包括：S1、先將稀釋劑與部分崩解劑混合得到混合輔料；S2、將所述恩替卡韋固體分散體分散于溶劑中形成混合體系，然后該混合體系噴灑于所述混合輔料中，得到軟材并制粒，烘干得到整粒；S3、往S2的整粒中再加入剩余崩解劑和潤滑劑，混合均勻后成型，得到所述恩替卡韋制劑。作為本專利技術(shù)的進一步改進，所述崩解劑包括內(nèi)加崩解劑與外加崩解劑，且所述內(nèi)加崩解劑在步驟S1中使用，所述外加崩解劑在步驟S3中使用；所述內(nèi)加崩解劑為交聯(lián)聚維酮(PVPP)，外加崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)；所述崩解劑的用量為恩替卡韋制劑總質(zhì)量的10％～20％。作為本專利技術(shù)的進一步改進，步驟S2中，所述溶劑為水、乙醇中的一種或多種，優(yōu)選為水；溶劑的用量為恩替卡韋固體分散體的質(zhì)量的1～5倍；烘干溫度為55～30℃。作為本專利技術(shù)的進一步改進，所述恩替卡韋制劑為片劑、膠囊、顆粒或口服液，優(yōu)選為分散片。本專利技術(shù)提供的恩替卡韋固體分散體和恩替卡韋制劑，利用固體分散技術(shù),使藥物以分子或無定形狀態(tài)分散于載體中，可以保證藥物的高度分散狀態(tài),有效地提高難溶性藥物的溶解度和溶出速度,從而提高藥物的生物利用度。本專利技術(shù)的附加方面的優(yōu)點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本專利技術(shù)的實踐了解到。附圖說明本專利技術(shù)的上述和/或附加的方面和優(yōu)點從結(jié)合下面附圖對實施方式的描述中將變得明顯和容易理解。圖1為載體A、B、C、恩替卡韋原料藥D和恩替卡韋固體分散體S1、DS1-DS3的DSC曲線圖。圖2為恩替卡韋原料藥D、恩替卡韋固體分散體S1、DS1-DS2的體外溶出曲線。圖3為恩替卡韋固體分散體S2-S5的溶出度曲線。圖4為恩替卡韋固體分散體S6-S11的溶出度曲線。圖5為恩替卡韋固體分散體S12-S16的溶出度曲線。圖6為恩替卡韋固體分散體S17-S20的溶出度曲線。圖7為恩替卡韋固體分散體S21-S23的溶出度曲線。具體實施方式為了使本專利技術(shù)所解決的技術(shù)問題、技術(shù)方案及有益效果更加清楚明白，以下結(jié)合附圖及實施例，對本專利技術(shù)進行進一步詳細說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本專利技術(shù)，并不用于限定本專利技術(shù)。具體地，本專利技術(shù)提供了一種恩替卡韋固體分散體，所述恩替卡韋固體分散體由恩替卡韋與親水性載體通過超臨界流體方法制備得到。本專利技術(shù)提供的恩替卡韋固體分散體，利用固體分散技術(shù),使藥物以分子或無定形狀態(tài)分散于載體中，可以保證藥物的高度分散狀態(tài),有效地提高難溶性藥物的溶解度和溶出速度,從而提高藥物的生物利用度。作為本專利技術(shù)的進一步改進，所述恩替卡韋與親水性載體的質(zhì)量比為1:1～1:20，優(yōu)選為1:6。作為本專利技術(shù)的進一步改進，所述親水性載體選自聚乙二醇類、泊洛沙姆類、纖維素類、糊精、乳糖、甘露醇、硅膠中的一種或多種。優(yōu)選情況下，所述親水性載體為聚乙二醇與甘露醇按質(zhì)量比為4:1的混合物。本專利技術(shù)的專利技術(shù)人通過大量實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)親水性載體采用聚乙二醇與甘露醇按質(zhì)量比為4:1的混合物時，所得到的恩替卡韋固體分散體的溶出度最高。超臨界具有溶解好、傳質(zhì)能力高、表面張力低、粘度低及滲透性強等特本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
一種恩替卡韋固體分散體，其特征在于，所述恩替卡韋固體分散體由恩替卡韋與親水性載體通過超臨界流體方法制備得到。
【技術(shù)特征摘要】
1.一種恩替卡韋固體分散體，其特征在于，所述恩替卡韋固體分散體由恩替卡韋與親水性載體通過超臨界流體方法制備得到。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋固體分散體，其特征在于，所述恩替卡韋與親水性載體的質(zhì)量比為1:1～1:20；所述親水性載體選自聚乙二醇類、泊洛沙姆類、纖維素類、糊精、乳糖、甘露醇、硅膠中的一種或多種。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的恩替卡韋固體分散體，其特征在于，所述恩替卡韋與親水性載體的質(zhì)量比為1:6，所述親水性載體為聚乙二醇與甘露醇按質(zhì)量比為4:1的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的恩替卡韋固體分散體，其特征在于，所述超臨界流體方法包括：將恩替卡韋與親水性載體混合后轉(zhuǎn)入高壓反應(yīng)釜中進行反應(yīng)，反應(yīng)壓力為20～30MPa，溫度為30～60℃，反應(yīng)完成后粉碎，得到所述恩替卡韋固體分散體。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的恩替卡韋固體分散體，其特征在于，反應(yīng)壓力為25MPa，反應(yīng)溫度為50℃。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的恩替卡韋固體分散體，其特征在于，反應(yīng)時間為6～24小時。7.一種恩替卡韋制劑，其特征在于，所述恩替卡韋制劑由權(quán)利要求1-6任一項所述的恩替卡韋固體分散體和藥學(xué)輔料組成。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的恩替卡韋制劑，其特征在于，所述藥學(xué)輔料包括稀釋劑、崩解劑、潤滑劑中的一種或多種。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的恩替卡韋制劑，其特征在于，所述稀釋劑選自乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素中的一種或多種，所述稀釋劑的用量為恩替卡韋制劑總質(zhì)量的60％～9...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：徐彬濱，譚喜平，鐘林波，王洪鋒，
申請(專利權(quán))人：湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：湖南,43
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