一種固體西羅莫司自微乳制劑及其制備方法技術

本發(fā)明專利技術公開了一種固體西羅莫司自微乳制劑及其制備方法。其是將西羅莫司、油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯?35?蓖麻油、二乙二醇單乙基醚所組成的液體自微乳制劑加入介孔二氧化硅納米粒中制得的一種固體西羅莫司自微乳制劑，液態(tài)西羅莫司自微乳制劑與介孔二氧化硅納米粒的重量比為1:1~10:1。本發(fā)明專利技術采用介孔二氧化硅納米粒對液態(tài)自微乳進行固化以減少其不易運輸、貯存、服用等缺點，制得的固體西羅莫司自微乳制劑與市售片劑相比可顯著提高西羅莫司體外溶出度及體內(nèi)生物利用度。該制備工藝簡單可行，成本低，有一定的經(jīng)濟效益及廣闊的應用前景。

Solid sirolimus self microemulsion preparation and preparation method thereof

The invention discloses a solid sirolimus self microemulsion preparation and a preparation method thereof. The sirolimus, PEG oleic acid glyceride, 35 polyoxyethylene castor oil, diethylene glycol monoethyl ether consisting of liquid SMEDDS added a solid sirolimus prepared mesoporous silica nanoparticles in the self microemulsion preparation, liquid milk and preparation of sirolimus self micro mesoporous silica nanoparticles in the weight ratio of 1:1~10:1. The invention adopts mesoporous silica nanoparticles on curing liquid SMEDDS to reduce the disadvantages of easy transportation, storage, use, solid sirolimus prepared SMEDDS compared with the marketed tablets can significantly improve sirolimus dissolution in vitro and in vivo bioavailability. The preparation process is simple and feasible, the cost is low, and the utility model has certain economic benefit and wide application prospect.

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
一種固體西羅莫司自微乳制劑及其制備方法
本專利技術屬于醫(yī)藥
，具體涉及一種固體西羅莫司自微乳制劑及其制備方法。
技術介紹
西羅莫司，又稱雷帕霉素，是一種新型的大環(huán)內(nèi)酯抗生素類免疫抑制劑，近年來的研究表明其在抗移植排斥反應、抗腫瘤、預防支架植入術后再狹窄等方面均有作用，且在臨床上可用于器官移植抗排異作用和治療類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡、牛皮癬等自身免疫性疾病。還有研究表明，西羅莫司免疫抑制作用要比與其結構相似的他克莫司強至少30倍。西羅莫司分子式是C51H79NO13，相對分子質(zhì)量為914.19，熔點為183～185℃，外觀為白色粉末，在水中的溶解度較小，可溶于甲醇、乙醇、丙醇和氯仿等有機溶劑，屬于BCSII類藥物。綜上所述，探索西羅莫司的新型口服給藥系統(tǒng)，增加其溶解性，從而進一步提高生物利用度，將具有一定的經(jīng)濟意義和良好的應用前景。自微乳化給藥系統(tǒng)是由油相、乳化劑及助乳化劑組成的一種均一透明的油狀濃縮液，是難溶性藥物的優(yōu)良載體。藥物被包裹在自微乳滴中，口服遇到消化液后，在胃腸道蠕動下會自發(fā)形成粒徑小于100nm的水包油型納米乳，進而在胃腸道中快速且均勻的分布，從而提高藥物的溶解度。但由于自微乳是粘稠的液體，不易運輸、貯存和服用，且?guī)缀跛械囊簯B(tài)自微乳制劑均以濃縮液的形式灌封于軟膠囊中。軟膠囊膠殼處方中含有一定量的水分，而液態(tài)自微乳中含有大量表面活性劑，這些成分在貯存過程中不斷奪取膠殼水分，最終導致膠殼變硬，影響其崩解和自微乳化效果。因此，將自微乳固化就顯得尤為重要。根據(jù)國際純粹與應用化學聯(lián)合會（IUPAC）的定義，納米尺度的多孔材料以孔徑大小可分為微孔材料、介孔材料和大孔材料。孔徑小于2nm的為微孔材料，大于50nm的為大孔材料，介于2～50nm之間的稱為介孔材料。介孔二氧化硅納米粒是一種粒徑為10～600nm、孔徑為2～50nm的二氧化硅粒子。介孔二氧化硅納米粒，一般是在酸性或堿性條件下，以表面活性劑形成的超分子結構為模板，利用溶膠凝膠工藝，通過無機硅源與有機模板之間的界面定向引導組裝，最后用煅燒法或溶劑萃取法除去表面活性劑得到的有規(guī)則孔道結構的無機多孔材料。介孔二氧化硅納米粒因其具有較大的比表面積，較高的孔隙率，規(guī)整有序的孔道結構，均一可調(diào)的孔徑及無生理毒性等優(yōu)點，使其成為藥物的優(yōu)良載體。因此，本專利技術使用介孔二氧化硅納米粒對液態(tài)西羅莫司自微乳制劑進行固化，制得一種新型的固體西羅莫司自微乳制劑。
技術實現(xiàn)思路
本專利技術的目的在于提供一種固體西羅莫司自微乳制劑及其制備方法。該固體西羅莫司自微乳制劑與市售片劑相比可顯著提高西羅莫司體外溶出度及體內(nèi)生物利用度，且專利技術采用介孔二氧化硅納米粒進行固化減少了液態(tài)西羅莫司自微乳制劑不易運輸、貯存、服用等缺點。該制備工藝簡單可行，成本低，有一定的經(jīng)濟效益及廣闊的應用前景。為實現(xiàn)上述目的，本專利技術采用如下技術方案：一種固體西羅莫司自微乳制劑，由液態(tài)西羅莫司自微乳制劑與介孔二氧化硅納米粒混合制成；液態(tài)西羅莫司自微乳制劑吸附在介孔二氧化硅納米粒外表面及孔洞中。一種固體西羅莫司自微乳制劑，其處方為：西羅莫司10～100mg；二乙二醇單乙基醚100～1000mg；油酸聚乙二醇甘油酯150～1500mg；聚氧乙烯-35-蓖麻油200～2000mg；十六烷基三甲基溴化銨1500mg；去離子水1000mL；0.5M氫氧化鈉溶液30mL；硅酸四乙酯5mL；無水乙醇8mL；制備工藝為：1）液態(tài)西羅莫司自微乳制劑的制備：精密稱取西羅莫司10～100mg，并加入至100～1000mg助乳化劑二乙二醇單乙基醚中，不斷攪拌直至西羅莫司溶解，再依次加入處方量的油相油酸聚乙二醇甘油酯及乳化劑聚氧乙烯-35-蓖麻油，不斷攪拌，直至形成淡黃色澄清溶液，即得液態(tài)西羅莫司自微乳制劑；2）介孔二氧化硅納米粒的制備：將1500mg十六烷基三甲基溴化銨溶解于1000mL去離子水中，并將30mL0.5M氫氧化鈉溶液逐滴加入其中，80℃下不停攪拌，持續(xù)30min；隨后加入5mL硅酸四乙酯及8mL無水乙醇的混合溶液，維持反應2h后將反應物冷卻至室溫，過濾、離心、洗滌，隨后將沉淀60℃干燥12h后取出，于研缽中研碎，550℃馬弗爐中煅燒5h，即得介孔二氧化硅納米粒；3）固體西羅莫司自微乳制劑的制備：將步驟1）制得的液態(tài)西羅莫司自微乳制劑逐滴加入到步驟2）制得的介孔二氧化硅納米粒中，邊加入邊攪拌；待加入完畢后，于干燥器中放置過夜，確保吸附完全，即得固體西羅莫司自微乳制劑。一種固體西羅莫司自微乳制劑，其處方為：西羅莫司10～100mg；二乙二醇單乙基醚100～1000mg；油酸聚乙二醇甘油酯150～1500mg；聚氧乙烯-35-蓖麻油200～2000mg；聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷三嵌段共聚物1000mg；去離子水1500mL；2M鹽酸溶液60mL；硅酸四乙酯5mL；制備工藝為：1）液態(tài)西羅莫司自微乳制劑的制備：精密稱取西羅莫司10～100mg，并加入至100～1000mg助乳化劑二乙二醇單乙基醚中，不斷攪拌直至西羅莫司溶解，再依次加入處方量的油相油酸聚乙二醇甘油酯及乳化劑聚氧乙烯-35-蓖麻油，不斷攪拌，直至形成淡黃色澄清溶液，即得液態(tài)西羅莫司自微乳制劑；2）介孔二氧化硅納米粒的制備：將1000mg聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷三嵌段共聚物溶于1500mL去離子水中，并將60mL2M鹽酸溶液逐滴加入其中，隨后將反應體系加熱至35℃；之后加入5mL硅酸四乙酯，并攪拌20h；反應結束后，讓反應物在80℃下晶化48h；待樣品冷卻至室溫后，過濾、離心、洗滌沉淀，45℃干燥12h；干燥完成后，將樣品置于馬弗爐中，550℃煅燒8h，即得介孔二氧化硅納米粒；3）固體西羅莫司自微乳制劑的制備：將步驟1）制得的液態(tài)西羅莫司自微乳制劑逐滴加入到步驟2）制得的介孔二氧化硅納米粒中，邊加入邊攪拌；待加入完畢后，于干燥器中放置過夜，確保吸附完全，即得固體西羅莫司自微乳制劑。所述液態(tài)西羅莫司自微乳制劑與介孔二氧化硅納米粒的重量比為1:1~10:1。固化前后液態(tài)西羅莫司自微乳制劑粒徑無顯著變化。固化前后介孔二氧化硅納米粒粒徑無顯著變化。本專利技術的有益效果在于：本專利技術制得的固體西羅莫司自微乳可使西羅莫司在其中處于溶解狀態(tài)，且遇水或消化液后自乳化形成具有極小粒徑的微乳滴，保證了其較大的分散度，因而顯著提高西羅莫司在胃腸液中的溶解度和溶出度。液態(tài)自微乳在高溫下不穩(wěn)定，所使用的攪拌固化法避免了溫度的引入，制備工藝簡單可行。本專利技術制得的固體西羅莫司自微乳制劑具有可提高體外溶出度及體內(nèi)生物利用率的效果，具有一定的經(jīng)濟效益及廣闊的應用前景。附圖說明圖1A和圖1B分別是本專利技術實施例1所制備的介孔二氧化硅納米粒的場發(fā)射掃描電鏡圖和場發(fā)射透射電鏡圖；圖2A和圖2B分別是本專利技術實施例4所制備的介孔二氧化硅納米粒的場發(fā)射掃描電鏡圖和場發(fā)射透射電鏡圖；圖3是本專利技術實施例1所制備的固體西羅莫司自微乳制劑的場發(fā)射掃描電鏡圖；圖4是本專利技術實施例4所制備的固體西羅莫司自微乳制劑的場發(fā)射掃描電鏡圖；圖5A、圖5B和圖5C分別是本專利技術實施例1所制備的液態(tài)西羅莫司自微乳制劑、介孔二氧化硅納米粒和固體西羅莫司自微乳制劑的粒徑分布圖；圖6A、圖6B和圖6C分別是本專利技術實施例4所本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
一種固體西羅莫司自微乳制劑，其特征在于，處方為：西羅莫司10～100?mg；二乙二醇單乙基醚100～1000?mg；油酸聚乙二醇甘油酯150～1500?mg；聚氧乙烯?35?蓖麻油200～2000?mg；十六烷基三甲基溴化銨1500?mg；去離子水1000?mL；0.5M氫氧化鈉溶液30?mL；硅酸四乙酯5?mL；無水乙醇8?mL。

【技術特征摘要】
1.一種固體西羅莫司自微乳制劑，其特征在于，處方為：西羅莫司10～100mg；二乙二醇單乙基醚100～1000mg；油酸聚乙二醇甘油酯150～1500mg；聚氧乙烯-35-蓖麻油200～2000mg；十六烷基三甲基溴化銨1500mg；去離子水1000mL；0.5M氫氧化鈉溶液30mL；硅酸四乙酯5mL；無水乙醇8mL。2.根據(jù)權利要求1所述的固體西羅莫司自微乳制劑的制備工藝，其特征在于，由液態(tài)西羅莫司自微乳及介孔二氧化硅納米粒混合制得，具體步驟為：1）液態(tài)西羅莫司自微乳制劑的制備：精密稱取西羅莫司10～100mg，并加入至100～1000mg助乳化劑二乙二醇單乙基醚中，不斷攪拌直至西羅莫司溶解，再依次加入處方量的油相油酸聚乙二醇甘油酯及乳化劑聚氧乙烯-35-蓖麻油，不斷攪拌，直至形成淡黃色澄清溶液，即得液態(tài)西羅莫司自微乳制劑；2）介孔二氧化硅納米粒的制備：將1500mg十六烷基三甲基溴化銨溶解于1000mL去離子水中，并將30mL0.5M氫氧化鈉溶液逐滴加入其中，80℃下不停攪拌，持續(xù)30min；隨后加入5mL硅酸四乙酯及8mL無水乙醇的混合溶液，維持反應2h后將反應物冷卻至室溫，過濾、離心、洗滌，隨后將沉淀60℃干燥12h后取出，于研缽中研碎，550℃馬弗爐中煅燒5h，即得介孔二氧化硅納米粒；3）固體西羅莫司自微乳制劑的制備：將步驟1）制得的液態(tài)西羅莫司自微乳制劑逐滴加入到步驟2）制得的介孔二氧化硅納米粒中，邊加入邊攪拌；待加入完畢后，于干燥器中放置過夜，確保吸附完全，即得固體西羅莫司自微乳制劑。3.一種固體西羅莫司自微乳制劑，其特征在于，處方為：西羅莫司10～100mg；二乙二醇...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：宋洪濤，余越，陶春，劉志宏，
申請(專利權)人：中國人民解放軍南京軍區(qū)福州總醫(yī)院，
類型：發(fā)明
國別省市：福建,35