本發明專利技術涉及通式I的化合物(式[I])，它們作為鈣受體-活性化合物在預防、治療或改善與CaSR活性異常有關的生理學障礙或疾病、諸如甲狀旁腺功能亢進中的用途，包含所述化合物的藥物組合物，和使用所述化合物治療疾病的的方法。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及新的鈣敏感受體-活性化合物、用于治療法中的所述化合物、包含所述化合物的藥物組合物、使用所述化合物治療疾病的方法和所述化合物在制備藥物中的應用。
技術介紹
鈣敏感受體(CaSR)為G-蛋白偶聯受體(GPCR)，它可以通過激活磷脂酶C傳導信號，增加1，4，5-三磷酸肌醇酯和胞質鈣的水平。CaSR屬于GPCR家族的C亞族，它也包括谷氨酸、Y-氨基丁酸(GABA)、信息素和氣味劑受體，它們均具有非常大的細胞外域。該域具有高度負電荷，與鈣的結合以及其它攜陽電荷的分子有關。CaSR存在于甲狀旁腺中，但在腦、腸、垂體、甲狀腺、骨組織和腎中也有發現。鈣敏感受體(CaSR)檢測細胞外鈣濃度的改變，并起始該細胞的功能應答，這是甲狀旁腺激素(PTH)的分泌的一種調節。PTH的分泌通過作用于多種細胞(諸如骨細胞和腎細胞)而增加細胞外鈣離子濃度，且細胞外鈣離子濃度通過作用于甲狀旁腺細胞反過來抑制PTH的分泌。鈣離子濃度和PTH水平之間的互反關系是鈣穩態維持的重要機制。擬鈣劑的活性與其產生或誘導生物學響應的性能相符合，這可以通過細胞外鈣離子(Ca2'和細胞外鎂離子(Mg2'的濃度的變化觀察到。(Ca2+) e和(Mg2+) e離子在機體內通過調節多種機體關鍵作用所依賴的鈣穩態而具有重要作用。因此，低鈣血癥和高鈣血癥(也就是其中(Ca2+)e離子低于或高于平均閾值的疾病)對多種功能具有重要作用，例如心臟、腎或腸功能。它們強烈地影響了中樞神經系統(Chattopadhyay 等，Endocr.Review,第 17 卷，4，第 289-307 頁(1996))。已有證據顯示，在毫摩爾濃度范圍內的Ca2+和Mg2+離子(還有Ba2+離子)能夠刺激CaSRs。CaSRs的活化能夠在腦內誘導β _淀粉樣肽類，它與神經退行性疾病(例如阿爾茨海默病)有關(Ye 等，J.Neurosc1.，47，第 547-554 頁，Res.1997)。CaSR活性的異常與生物學疾病有關，例如原發性和繼發性甲狀旁腺功能亢進、骨質疏松癥、心血管疾病、胃腸疾病、內分泌疾病和神經退行性疾病或其中(Ca2+) e離子異常高的某些癌癥。原發性甲狀旁腺功能亢進(原發性HPT)特征為PTH和血清鈣的水平升高，通常甲狀旁腺的腺瘤由引起。其可以導致骨痛和過度骨吸收。繼發性甲狀旁腺功能亢進(繼發性HPT)經常出現于腎功能減弱的患者，且特征為PTH水平升高。潛在原因是復雜的，但將維生素D轉化為骨化三醇的能力降低和磷水平升高在繼發性HPT的發展中起顯著的作用。如果不及時治療，繼發性HPT的臨床表現包括骨和關節痛及肢體畸形。腎功能降低或腎衰也伴有腎性骨營養不良，例如纖維性骨炎、骨軟化、無動力性骨疾病或骨質疏松癥。這些障礙的特征在于高或低的骨代謝。骨質疏松癥為多因素疾病，它尤其與年齡和性別有關。盡管絕經期女性受到非常大的影響，但是骨質疏松癥在老年男性中同樣日益嚴重，而且到目前為止尚無最佳的治療方法。其社會成本在未來幾年中會更為嚴重，特別是由于預期壽命越來越長。骨質疏松癥目前采用雌激素、降鈣素或雙膦酸鹽治療，它們能夠防止骨吸收而不會刺激骨生長。最近的數據表明，PTH或其衍生物的間歇性增加能夠有效地治療骨質疏松癥，通過刺激骨形成使其能夠重塑骨結構(Whitfield等，Drugs&Aging，15(2)第117-129頁(1999))。盡管PTH激素的使用具有很嚴重的問題，例如注射的途徑問題，并且最近在人類臨床試驗中觀察到腫瘤的出現，但是用于治療骨質疏松癥的這種新療法似乎是非常有益的。內源性PTH的間歇性分泌可以通過阻斷鈣敏感受體而獲得。采用CaSR激動劑阻斷PTH的分泌導致隨后出現的PTH的快速增加(反彈效應)，這對于骨質疏松癥的治療而言是有益的。具有活化CaSR作用的化合物(CaSR激動劑)，即選擇性作用于CaSR以模擬或強化Ca2+作用的化合物，被稱為擬鈣劑(calcimimetic)。另一方面，具有對CaSR的拮抗效應的化合物(CaSR拮抗劑，即抑制或禁止Ca2+作用的化合物)被稱為鈣阻滯劑(calcilytic)。近來已發現鈣敏感受體是開發新的治療法的有效的靶點，諸如使用擬鈣劑治療腹 寫。已顯示擬鈣劑可在商業上用于甲狀旁腺功能亢進(HPT)的治療:可商購擬鈣劑化合物 Cinacaket 用于治療進行透析的慢性腎臟疾病患者中的繼發性HPT及甲狀旁腺腺癌患者中的原發性HPT。因此，在人類中鈣敏感受體(CaSR)的激活劑的概念驗證已完成，且已充分建立臨床相關性。 其它的擬鈣劑化合物例如在W002/059102、W098/001417、W005/065050、W005/34928、W003/099814, W003/099776, W000/21910、W001/34562、W001/090069,W097/41090.US6, 001，884、W096/12697、EP1203761、W095/11221、W093/04373、EP1281702、W002/12181、W004/56365、W004/069793, W004/094362, US2004242602、W004/106280,W004/106295、W004/106296, W005/068433, W005/115975、EP1757582、W02009/051718,W02008/019690, W02009/065406 和 W02010/021351 中述及。專利技術概述本專利技術的新的化合物為調節劑，例如人鈣敏感受體(CaSR)的激活劑或激動劑，且因此可用于治療或預防多種涉及CaSR活性調節的疾病或生理學障礙。因此，本專利技術涉及通式I的化合物以及其立體異構體、可藥用鹽、溶劑化物或水合物權利要求1.通式I的化合物及其立體異構體或可藥用鹽2.依據權利要求1的化合物，其由式Ia或Ib表示3.權利要求1或2的的化合物依據，其中R1表示甲基。4.依據權利要求1-3中任意一項的的化合物，其中X表示-CH-。5.依據權利要求1-3中任意一項的的化合物，其中X表示氮原子。6.依據權利要求1-5中任意一項的的化合物，其中Ar表示苯基，其被一個或多個、相同的或不同的獨立地選自氟、氯、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。7.依據權利要求6的化合物，其中Ar表示4-氟-3-甲氧基苯基。8.依據權利要求1-5中任意一項的的化合物，其中Ar表示萘基或苯并間二氧雜環戊烯基。9.依據權利要求1-8中任意一項的的化合物，其中R3表示氫。10.依據權利要求1-8中任意一項的的化合物，其中R2和R3與它們所連接的鄰位的氮原子一起形成6-元的CV5雜環烷基，其包含I或2個選自O和N的雜原子，所述CV5雜環烷基任選地被氧代、-NH2> -S(O)2NH2、-S(O)2CH3、羥基、鹵素、三氟甲基、Cm烷基、C1^6烷基羰基、C^6烷氧基、氨基CV6烷基或CV6烷基氨基所取代。11.依據權利要求10的化合物，其中R2和R3與它們所連接的鄰位的氮原子一起形成6-元的C4_5雜環烷基，其包含I或2個選自O和N的雜原子，所述C4_5雜環任選地被氧代、-NH2、輕基C2_4烷 基、-S (O) 2CH3或甲基羰基所取代。12.依據權本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：K·曼森，L·K·A·布萊爾，
申請(專利權)人：利奧制藥有限公司，
類型：
國別省市：
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