制備3,4-雙取代的吡咯烷衍生物的方法技術

本發明專利技術提供一種廉價和工業上有利的制備旋光活性形式的反式-(3S,4R)-3-烷基氨甲酰基-4-羥基吡咯烷衍生物或其對映異構體的方法，該衍生物是用于制備高質量旋光活性形式的(3R,4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷或其對映異構體的關鍵中間體，后者可作為制備藥物產品的中間體使用。本發明專利技術涉及使用旋光活性催化劑將通式（I）代表的4-氧吡咯烷-3-羧酸酰胺衍生物進行不對稱氫化，從而制備旋光活性的反式-(3S,4R)-4-羥基吡咯烷-3-羧酸酰胺衍生物或其對映異構體的方法。（式（I）中PG1代表氨基的保護基團；R1代表氫、任選取代的C1-C6烷基或任選取代的C3-C8環烷基）。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】,4-雙取代的吡咯烷衍生物的方法
本專利技術涉及，4-雙取代的吡咯烷衍生物的新方法，該衍生物是用于制備對于耐藥細菌也有效的抗菌藥的中間體。先有技術 專利文獻I和2公開了作為抗菌藥的10-(3_環丙基氨基甲基-4-取代的1-吡咯烷基)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物和7-(3_環丙基氨基甲基-4-取代的1-吡咯烷基)喹諾酮羧酸衍生物，它們對耐藥細菌顯示出優異的抗菌活性，并且非常安全。然而，專利文獻I和2中描述的化合物在7-位上有一個(3R，4S)_3_烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷基基團，其原料(S卩，(3R，4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷)的合成存在著涉及多個步驟(專利文獻I和2)和純化困難(專利文獻3)等問題。因此，在專利文獻4中公開了利用不對稱氫化反應制備α-取代的β-酮酯衍生物的改進方法。即，該文獻披露，通過用旋光活性催化劑使外消旋的3-烷氧羰基-4-氧吡咯烷衍生物進行不對稱氫化，能夠以高的立構選擇性得到旋光活性形式的反式-(3S，4R) -3-烷氧羰基-4-羥基吡咯烷衍生物或其對映異構體。另外還披露，通過將得到的旋光活性形式的反式_(3S，4R)-3-烷氧羰基-4-羥基吡咯烷衍生物的酯基部 分轉化成烷基酰胺基團，得到了旋光活性形式的反式-(3S，4R) -3-烷氧氨甲酰-4-羥基吡咯烷衍生物。該化合物具有優越的結晶性，在不對稱氫化步驟中少量產生的目標產物的對映異構體及其非對映體可通過重結晶或類似方式除去。隨后通過例如羥基的氟化等步驟可衍生形成旋光活性形式的(3R，4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷(專利文獻4)。再者，類似地，在使用旋光活性形式的反式-(3R，4S) -3-烷氧羰基_4_羥基吡咯烷衍生物時，可以衍生形成旋光活性形式的(3S，4R)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷(專利文獻4)。另一方面，使用α-取代的酮酰胺衍生物的不對稱催化氫化的例子很少。在非專利文獻I中，描述了使用α-烷基-β-酮酰胺的不對稱催化氫化。先有技術文獻 專利文獻 國際出版物WO 2003/078439 國際出版物WO 2005/026147 日本專利出版物JP-A-2005-239617 國際出版物WO 2007/102567 非專利文獻 Organic Letters, 2010，12(3) 512-515。專利技術概要本專利技術要解決的問題 國際出版物WO 2007/102567 (專利文獻4)中描述的制備方法非常有用，因為它包含的步驟數目少，并且容易純化，但其問題是在進行不對稱氫化反應時需要高壓條件并使用大量催化劑。此外，在Organic Letter, 2010，12(3)，512-515 (非專利文獻I)中作為目標產物得到的主產物是順式-β -羥酰胺形式，而不是以反式形式作為主產物。因此，本專利技術提供一種廉價和工業上優越的方法，用于制備旋光活性形式的反式_(3S，4R)-3-烷基氨甲酰-4-羥基吡咯烷衍生物或其對映異構體，它是用于制備高質量旋光活性形式的(3R，4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷或其對映體的關鍵中間體，而后者可作為制備藥物的中間體。解決問題的方法 本專利技術人為解決上述問題作了廣泛的研究，結果發現，通過用外消旋的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物進行不對稱催化氫化，得到了高光學純度的反式_(3S，4R)-4-羥基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其對映異構體，從而完成了本專利技術(步驟A)。另外還發現，作為用于不對稱氫化的反應起始物料的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物能夠利用以下步驟有效地合成:使用3-丙酸酯衍生物作為原料，并選擇性地將酯基中的一個轉化成羧酸(步驟D)，使得到的一元羧酸衍生物進行酰胺化(步驟C),和進行Dieckmann環化反應(步驟B),從而完成本專利技術。S卩，本專利技術包括以下專利技術: 一種使用旋光活性催化劑使通式(I)代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物進行不對稱氫化，藉以制備通式(II)代表的旋光活性的反式-4-羥基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其對映異構體的方法(步驟A)。權利要求1.制備通式(II)代表的旋光活性的反式-4-羥基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其對映異構體的方法，該方法使用旋光活性催化劑，使通式(I)代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物進行不對稱氫化(步驟A)，2.制備通式(II)代表的旋光活性的反式-4-羥基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其對映異構體的方法，包括以下的步驟B和A: (步驟B)用選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬氨基化物、堿金屬氫化物和堿金屬醇鹽的至少一種堿處理通式(III)代表的化合物，得到通式(I)代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物；和 (步驟Α)使用具有手性配體的旋光活性催化劑使步驟B中得到的通式(I)代表的化合物進行不對稱氫化，得到通式(II)代表的化合物或其對映異構體，3.制備通式(II)代表的旋光活性的反式-4-羥基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其對映異構體的方法 ，包括以下的步驟D至A: (步驟D)用酸處理通式(IV)代表的化合物，得到通式(V)代表的化合物； (步驟C)步驟D中得到的通式(V)代表的化合物與通式(VI)代表的胺縮合，得到通式(III)代表的化合物； (步驟B)用選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬氨基化物、堿金屬氫化物和堿金屬醇鹽的至少一種堿處理步驟C中得到的通式(III)代表的化合物，得到通式(I)代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物； (步驟A)利用具有手性配體的旋光活性催化劑，使步驟B中得到的通式(I)代表的化合物進行不對稱氫化，得到通式(II)代表的化合物或其對映異構體，4.根據權利要求1至3中任一項的制備方法，其中步驟A中的旋光活性催化劑是具有手性配體的旋光活性釕催化劑。5.根據權利要求1至4中任一項的制備方法，其中在步驟A中，旋光活性催化劑中的手性配體是旋光活性的2，2’ -雙(二苯基膦基)-1，I’ -聯萘(BINAP)或其類似物，5，5’ -雙(二苯基膦基)-4，4’ -雙-1，3-苯并二氧雜環戊二烯(SEGPH0S)或其類似物或2，2’ -雙(二苯基膦基)-6，6，-二甲氧基-1，I，-聯苯(MeO-BIPHEP)或其類似物。6.根據權利要求1至5中任一項的制備方法，其中在步驟A中，旋光活性催化劑的手性配體是2，2’ -雙(二苯基膦基)-1，I’ -聯萘(BINAP)或5，5’ -雙(二苯基膦基)-4，4’ -雙-1，3-苯并二氧雜環戊二烯(SEGPH0S)。7.根據權利要求1至6中任一項的制備方法，其中用PG1表示的用于氨基的保護基團是芳烷氧羰基或烷氧羰基基團。8.根據權利要求1至7中任一項的制備方法，其中用PG1表示的用于氨基的保護基團是芳燒氧羰基。9.根據權利要求1至8中任一項的制備方法，其中用PG1表示的用于氨基的保護基團是節氧擬基。10.根據權利要求1至9中任一項的制備方法，其中R1是環丙基。11.根據權利要求1至10中任一項的制備方法，其中步驟A中的反應在從常壓至低于I兆帕的氫氣壓力下進行。12.根據權利要求1至11中任一項的制備方法，其中步驟A中旋光活性催化劑的用量相對于通式(I)化合物為0.01至2 mol%。13.根據權利要求1至12中任一項的制備方法，其中步驟A中旋光本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：荒谷一郎，清田晃一，長尾宗樹，
申請(專利權)人：杏林制藥株式會社，
類型：
國別省市：