一種具有光學(xué)活性的β－芳基取代－2（5H）－呋喃酮及其合成方法技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)涉及一種具有光學(xué)活性的β－芳基取代－２（５Ｈ）－呋喃酮及其合成方法，即在非極性溶劑中，芳基碘化物和２，３－聯(lián)二烯酸與手性有機(jī)堿生成的鹽在Ｐｄ（０）催化劑的催化下于０－２５℃反應(yīng)得到。其中２，３－聯(lián)烯酸和手性有機(jī)堿生成的鹽、芳基碘化物、Ｐｄ（０）催化劑的投料比為１∶１．２－６∶０．０５－０．１０；該方法合成相應(yīng)β－芳基取代－２（５Ｈ）－呋喃酮的收率為５５－９０％；ｅｅ值可達(dá)９１－９７％。該方法反應(yīng)條件溫和，收率較高，產(chǎn)物單一，易于分離純化。（*該技術(shù)在2020年保護(hù)過(guò)期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專(zhuān)利技術(shù)涉及一種β位被芳基取代的五員環(huán)不飽和內(nèi)酯化合物，即具有光學(xué)活性的β-芳基取代-2(5H)-呋喃酮及其在Pd(O)催化下芳基碘化物和2,3-聯(lián)二烯酸與手性有機(jī)堿生成的鹽反應(yīng)的合成此類(lèi)化合物的方法。五員環(huán)不飽和內(nèi)酯是天然產(chǎn)物中最常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)成份之一，具有多種重要的生理活性。其抗菌消炎、抗真菌、抗腫瘤，以及調(diào)節(jié)種子發(fā)芽和植物生長(zhǎng)等功效已得到公認(rèn)，在醫(yī)藥及農(nóng)藥等方面有巨大的開(kāi)發(fā)利用價(jià)值。這類(lèi)化合物的高效簡(jiǎn)潔合成一直是人們普遍關(guān)注的熱點(diǎn)。光學(xué)活性的多芳基/烷基取代的2(5H)-呋喃酮類(lèi)化合物一方面可能具有外消旋的這類(lèi)化合物所不具有的更多更強(qiáng)的生理活性，另一方面也可克服由于另一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體所帶來(lái)的很多副作用。文獻(xiàn)上已有報(bào)道兩個(gè)對(duì)映的光學(xué)異構(gòu)體不僅可能降低藥物的性能，更可能有一些對(duì)人體有害的副作用，如胎兒致畸等。因此，對(duì)具有手性中心的化合物的手性合成，是化學(xué)家特別是藥物化學(xué)家關(guān)注的課題。例如J.Am.Chem.Sioc.1989,111,2204；J.Org.Chem.1988,53,4393中公開(kāi)的光學(xué)活性的多芳基/烷基取代的2(5H)-呋喃酮類(lèi)化合物的合成是從難以獲得的手性底物來(lái)制備的。因此合成高生物活性的具有光學(xué)活性的多芳基/烷基取代的2(5H)-呋喃酮類(lèi)化合物、尋找從簡(jiǎn)單易得的手性源來(lái)制備此類(lèi)化合物，提供一條廉價(jià)、高效并實(shí)用的的方法，無(wú)論從經(jīng)濟(jì)的角度還是從實(shí)驗(yàn)操作安全都具有積極的意義。本專(zhuān)利技術(shù)目的就是提供一種光學(xué)活性的β-芳基取代-2(5H)-呋喃酮化合物，其分子式為 其中R1=H,Ph；R2=Ph,p-BrPh,CnH2n+1,n=0-7；R3=Ar；R4=CmH2m+1,m=0-5。本專(zhuān)利技術(shù)的另一目的就是提供合成此類(lèi)化合物的相應(yīng)方法，即在Pd(O)催化下，芳基碘化物ArI和2,3-聯(lián)二烯酸與手性有機(jī)堿生成的鹽 反應(yīng)得到光學(xué)活性的β-芳基取代-2(5H)-呋喃酮，反應(yīng)式如下 具體反應(yīng)條件為在非極性溶劑中，在一定的溫度條件下，芳基碘化物和2,3-聯(lián)二烯酸與手性有機(jī)堿生成的鹽經(jīng)Pd(O)催化反應(yīng)24-72小時(shí)所得。其中非極性溶劑為甲苯、苯、二甲苯、正己烷、環(huán)己烷等；反應(yīng)溫度為0-25℃，推薦為0-5℃；Pd(O)催化劑為Pd2(dba)3·CHCl3,Pd(PPh3)4,烯丙基氯化鈀，用量為5-10mol％；手性有機(jī)堿為辛可尼定、辛可寧等天然有機(jī)堿和D/L-α-甲基芐胺等人工合成的手性有機(jī)堿；2,3-聯(lián)烯酸和手性有機(jī)堿生成的鹽、芳基碘化物、Pd(O)催化劑的投料比為1∶1.2-6∶0.05-0.10。本專(zhuān)利技術(shù)提供的合成光學(xué)活性β-芳基取代-2(5H)-呋喃酮的方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下特點(diǎn)反應(yīng)使用便宜易得的手性源一步生成高光學(xué)活性的多取代2(5H)-呋喃酮，使用的手性有機(jī)堿可以回收利用；反應(yīng)條件溫和，收率較高，產(chǎn)物單一，易于分離純化；反應(yīng)設(shè)備簡(jiǎn)單，成本低，易于工業(yè)化。為實(shí)現(xiàn)此類(lèi)化合物的高對(duì)選擇性合成提高了一條高效，簡(jiǎn)單的途徑。以下實(shí)施例有助于理解本專(zhuān)利技術(shù)，但不限于本專(zhuān)利技術(shù)的內(nèi)容實(shí)施例10.1mmol,97％eeL-(-)-辛可尼定的4-苯基-2-甲基-2,3-丁二烯酸鹽、0.12mmol碘苯溶解于3ml甲苯中，冷卻至-78℃，然后迅速加入5mol％Pd2(dba)3·CHCl3和20mol％三苯基膦，升溫至0℃，攪拌2天，將反應(yīng)混合物直接經(jīng)過(guò)柱層析提純，得淡黃色油狀液體22.5mg，得率為90％，產(chǎn)物為(+)-4,5-二苯基-3-甲基-2(5H)-呋喃酮，數(shù)據(jù)如下ee值為91％；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δppm,7.12-7.38(m,10H),6.19(s,1H),2.17(s,3H)；Ms(EI,M/e)250(M+,42.33),145(100)；IR(neat)1746,1648,1010cm-1。實(shí)施例2反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例1,反應(yīng)物為0.1mmol,97％ee L-(-)-α-甲基芐胺的4-苯基-2-甲基-2,3-丁二烯酸鹽和0.3mmol碘苯溶解于4ml二甲苯中，加入8mol％的Pd(PPh3)4，攪拌36小時(shí)，其得率為85％，產(chǎn)物同實(shí)施例1，ee值為93％；其他數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。實(shí)施例3反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例1，反應(yīng)物為0.1mmol，98％ee的D-(+)-α-甲基芐胺的4-苯基-2-甲基-2,3-丁二烯酸鹽和0.24mmol碘苯溶解于3ml環(huán)己烷中，加入10mmol％烯丙基氯化鈀，升溫至10℃下攪拌24小時(shí)，得淡黃色油狀液體，產(chǎn)率為66％，產(chǎn)物為(-)-4,5-二苯基-3-甲基-2(5H)-呋喃酮。ee值為96％；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δppm,7.08-7.40(m,10H),6.19(s,1H),2.14(s,3H)。實(shí)施例4將0.01mmol,97％ee的L-(-)-辛可尼定的4-苯基-2-甲基-2,3-丁二烯酸鹽或97％ee的L-(-)-α-甲基芐胺的4-苯基-2-甲基-2,3-丁二烯酸鹽和0.02mmol的對(duì)碘甲苯溶解于4ml苯中，冷卻至-78℃，然后迅速加入5mol％Pd2(dba)3·CHCl3和20mol％三苯基膦，升溫至5℃，攪拌24小時(shí)，得到淡黃色液體，產(chǎn)率和ee％分別為66％、92％ee或65％、91％ee。(+)-3-甲基-4-(4’-甲基苯基)-5-苯基-2(5H)-呋喃酮的數(shù)據(jù)如下1H NMR(300 MHz,CDCl3)δppm,7.03-7.18(m,9H),6.06(s,1H),2.20(s,3H),2.02(d,J=1.4 Hz,3H)；Ms(EI,M/e)264(M+,44.76),159(100)；IR(neat)1746,1650,1610,1092,1030cm-1；HRMS Calcd for C18H16O2計(jì)算值264.1146,實(shí)測(cè)值264.11403。實(shí)施例5反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例4,反應(yīng)物為0.1mmol,98％ee的D-(+)-α-甲基芐胺的4-苯基-2-甲基-2,3-丁二烯酸鹽和0.4mmol對(duì)碘甲苯，產(chǎn)率為72％，淡黃色油狀液體，產(chǎn)物(-)-3-甲基-4-(4’-甲基苯基)-5-苯基-2(5H)-呋喃酮的數(shù)據(jù)如下ee值97％；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δppm,7.03-7.18(m,9H),6.06(s,1H),2.20(s,3H),2.02(d,J=1.4 Hz,3H)；Ms(EI,M/e)264(M+,44.76),159(100)；IR(neat)1746,1650,1610,1092,1030cm-1。實(shí)施例6反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件同實(shí)施例2，反應(yīng)物為0.1mmol，98％ee的4-苯基-2-正丙基-2,3-丁二烯酸L-(-)-辛可尼定聯(lián)烯酸鹽和0.5mmol碘苯，產(chǎn)物為淡黃色液體，產(chǎn)率為72％，產(chǎn)物為(+)-4,5-二苯基-3-正丙基-2(5H)-呋喃酮。數(shù)據(jù)如下ee值91％；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δppm,7.11-7.39(m,10H),6.13(s,1H),2.45-2.56(m,2H),1.64-1.80(m,2H),1.00(t,J=7.5 Hz)；Ms(EI,m/e)278(M+,71.55),173(本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種具有光學(xué)活性的β－芳基取代－２（５Ｈ）－呋喃酮，其特征在于化合物分子通式為： ＊＊＊ 其中：Ｒ↓［１］＝Ｈ，Ｐｈ；Ｒ↓［２］＝Ｐｈ，ｐ－ＢｒＰｈ，Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ＋１］，ｎ＝０－７；Ｒ↓［３］＝Ａｒ；Ｒ↓［４］＝Ｃ↓［ｍ］Ｈ↓［２ｍ＋１］，ｍ＝０－５。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種具有光學(xué)活性的β-芳基取代-2(5H)-呋喃酮，其特征在于化合物分子通式為 其中R1=H,Ph；R2=Ph,p-BrPh,CnH2n+1,n=0-7；R3=Ar；R4=CmH2m+1,m=0-5。2.一種合成具有光學(xué)活性的β-芳基取代-2(5H)-呋喃酮的方法，其特征在于在非極性溶劑中，在0-25℃的溫度條件下，芳基碘化物和2,3-聯(lián)二烯酸與手性有機(jī)堿生成的鹽在Pd(O)催化劑的催化下，反應(yīng)得到光學(xué)活性的β-芳基取代-2(5H)-呋喃酮，其反應(yīng)式如下 其中R1=H,Ph；R2=Ph,p-BrPh,CnH2n+1,n=0-7；R4=CmH2m...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：麻生明，施章杰，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：31[中國(guó)|上海]