通過抑制TGF-β活性治療疾病的化合物、組合物和方法技術

本公開涉及化合物、組合物和方法，其通過抑制轉化生長因子β(TGF-β)的活性來治療疾病。更特別地，公開的化合物、組合物和方法用于通過抑制潛在TGF-β轉化為活性TGF-β來治療某些癌癥(例如多發性骨髓瘤，血液學惡性疾病)，與過度TGF-β活性有關的疾病包括纖維化，皮膚結瘢，免疫功能障礙，和骨損失。還提供預防在病理中TGF-β活化的方法，包括給藥化合物，其量足以抑制潛在TGF-β通過凝血酶敏感素1(TSP1)轉化為活性TGF-β，引起降低的TGF-β活性和降低的不良作用比如纖維化、骨損失和免疫功能障礙。

Compounds, compositions and methods for treating diseases by inhibiting TGF- beta activity

The present invention relates to compounds, compositions and methods for treating diseases by inhibiting the activity of transforming growth factor beta (TGF- beta). More specifically, compounds, compositions and methods are disclosed for the inhibitory potential TGF- into TGF- beta beta activity to treat some cancers (such as multiple myeloma, malignant hematological diseases), associated with excessive TGF- beta activity diseases including fibrosis, skin cicatrized, immune dysfunction, and bone loss. TGF- also provides methods to prevent activation of beta in pathology, including the administration of the compound in an amount sufficient to inhibit potential TGF- beta by thrombospondin 1 (TSP1) into active TGF- beta, beta TGF- caused by decreased activity and reduce the adverse effects such as fibrosis, bone loss and immune dysfunction.

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】專利
本公開涉及通過抑制轉化生長因子β(TGF-β)的活性來治療疾病的化合物、組合物和方法。更特別地，公開的化合物、組合物和方法用于通過抑制潛在TGF-β轉化為活性TGF-β來治療某些癌癥(例如多發性骨髓瘤，血液學惡性疾病)和與過度TGF-β活性有關的疾病包括纖維化、免疫功能障礙、骨損失和皮膚結瘢。還提供預防在病理中TGF-β活化的方法，包括給藥化合物，其量足以抑制潛在TGF-β被凝血酶敏感素1(TSP1)轉化為活性TGF-β，引起降低的TGF-β活性和降低的不良作用比如纖維化、骨損失和免疫功能障礙比如類風濕性關節炎和慢性腎同種異體移植排斥。專利技術背景A.TGF-β在多發性骨髓瘤(MM)中的作用多發性骨髓瘤(MM)是漿細胞癌癥以及第二普遍的血液學惡性疾病。在美國有～75,000人患MM，并且每年診斷21,700例。MM導致血液學惡性疾病死亡的20％。疾病發病率和死亡率的原因是免疫功能障礙伴感染、貧血和由于高免疫球蛋白水平的腎衰竭。溶骨性骨疾病是MM的顯著并發癥：不僅是骨損失和骨折導致降低的生活品質，而且溶骨性骨骼環境也直接支持MM細胞生長。MM進展受骨髓微環境的深刻影響。(AndersonandCarrasco2011；Longoetal.2012)。生存的主要進展來自靶向該微環境的新療法。然而，MM最終變得抗目前的治療。這指出對新治療方法的顯著需要。TGF-β在MM進展中發揮多種作用。TGF-β是血小板和骨骼中富含的生長因子，其在生長調節、刺激細胞外基質(ECM)和細胞粘著中和在免疫細胞調節中發揮關鍵作用。TGF-β通過雜-四聚體受體復合物傳導信號來活化Smads和其它途徑。TGF-β被MM細胞和骨髓基質細胞以高水平表達：TGF-β不是MM細胞的腫瘤遏抑劑，原因在于它們抗TGF-β由于受體缺陷的直接抑制效果。(Urashimaetal.1996；Hayashietal.2004)。相當，TGF-β通過改變腫瘤微環境來影響MM，其借助惡化松解骨疾病、免疫應答的病損、刺激血管生成和血細胞生成的病損。(Urashimaetal.1996；DongandBlobe2006；Isufietal.2007；Takeuchietal.2010；MatsumotoandAbe2011；Longoetal.2012)。患MM比如溶骨性骨骼疾病和免疫功能障礙的患者降低的生活品質的許多方面都是TGF-β作用和試劑的結果，并且用來減少TGF-β作用將減少發病率。TGF-β通過MM細胞和有關的骨髓基質細胞增加白細胞介素6(IL-6)分泌。(Urashimaetal.1996)。TGF-β在Th17T細胞發展中是關鍵，其促進MM生長和損傷普通免疫功能。(Prabhalaetal.2010)。另外，產生白細胞介素17(IL-17)的淋巴細胞介導MM中的松解性骨骼疾病。(Noonanetal.2010)。TGF-β是ECM蛋白質和整聯蛋白表達的中央調節劑，其增加對骨ECM和骨髓基質細胞的MM細胞粘著，特別是通過上調整聯蛋白α4β1(很遲抗原-4或VLA-4)。在MM中，TGF-β通過血管內皮生長因子(VEGF)刺激來增加體內血管生成。(Hayashietal.2004)。TGF-β受體激酶抑制劑下調IL-6和VEGF并且減少MM細胞對骨髓基質細胞的粘著和生長。(Hayashietal.2004)。TGF-β刺激早期成骨細胞增殖，同時抑制晚期成骨細胞分化和礦化以降低骨骼形成。TGF-β也通過刺激核因子kappa-B配體(RANKL)的受體活化劑分泌和增強破骨細胞生存來增加骨松解活性。TGF-β是轉移骨疾病中的治療靶標。(Longoetal.2012)。類似地，在MM中，TGF-β作用與松解性骨骼疾病有關。(MatsumotoandAbe2011)。此外，TGF-β抑制恢復末端成骨細胞分化從而抑制MM生長。(Takeuchietal.2010)。對TGF-β的阻斷在體外和體內減少MM和骨疾病。(Urashimaetal.1996；Takeuchietal.2010)。在腫瘤微環境中阻斷TGF-β活性將增強抗腫瘤免疫，特別是在血液學惡性疾病中。(DongandBlobe2006；Isufietal.2007；Flavelletal.2010)。B.在MM中調節TGF-β活性的策略TGF-β對于穩態是關鍵：TGF-β、其受體或其信號轉導介導物的基因切除引起缺陷、炎癥和增加癌的發展。從而，治療上有利的是僅靶向MM中的不利TGF-β活性并避開內環境穩定活性。目前的抗-TGF-β治療劑靶向分子本身或下游信號轉導途徑并且不提供在內環境穩定與疾病相關性TGF-β活性之間的機理區別，由此增加不良作用的可能性。實際上，在用TGF-β受體激酶抑制劑處理20周的小鼠中的Smad2抗性和增加的乳頭狀瘤發生率已被確認(Connollyetal.2011)并且1D11泛-特異性抗-TGF-β中和性抗體在某些模型中顯示上皮增生和向癌的進展。(Prud'homme2007)。TGF-β分泌為無生物學活性的生長因子和對潛在TGF-β轉化為生物學活性的生長因子的控制是主要調節節點。N-末端潛伏相關肽(LAP)的結合預防TGF-β結合至其受體并且必須破壞該相互作用才能發生TGF-β信號轉導。潛在TGF-β能夠通過多種機理被轉化為活性形式，所述機理包括蛋白水解、與結合素的結合、機械力、病毒酶或反應性氧類對潛在復合物的修飾，或與分泌的TSP1和ECM蛋白質TSP1結合。(Murphy-UllrichandPoczatek2000；SweetwyneandMurphy-Ullrich2012)。調節潛在TGF-β活化的機理能夠隨組織、細胞類型和特定的疾病環境變化。阻斷特定疾病中的主要活化機理一般減弱TGF-β的不良作用。從而，重要的是鑒定MM中占優勢的TGF-β活化機理。C.凝血酶敏感素1(TSP1)活化潛在TGF-βTSP1是釋放自血小板α-顆粒的復合多功能蛋白質，摻入纖維蛋白凝塊中，并且由以時間調節方式參與傷口愈合反應的細胞類型表達。(Murphy-UllrichandMosher1985；Raugietal.1987；Reedetal.1993；DiPietroetal.1996；Agahetal.2002)。TSP1調節多個細胞事件，所述事件牽涉于組織修復包括止血、細胞粘著、移行、增殖、ECM表達和組織和生長因子活性調節當中。(AdamsandLawler2004；AdamsandLawler2011)。除了生理學修復之外，TSP1還以升高水平表達在發本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式(I)化合物其中在標記的碳原子帶有最多一個氫取代基的情況下*指定R或S構型的手性中心，Y1，R4，R5，和R6是相同或不同的并且是氫，任選由C3?C6?環烷基或芳基取代的C1?C4?烷基，或是C3?C6?環烷基；Y2是氫，任選由C3?C6?環烷基或芳基取代的C1?C4?烷基，或是C3?C6?環烷基或CORa；Ra是氫，C1?C4?烷基，C3?C6?環烷基，或任選經取代的芳基；R1是氫，C1?C6?烷基，由羥基或ORb取代的C1?C4?烷基，或是任選經取代的C3?C6?環烷基或任選經取代的5?或6?元雜環基；Rb是C1?C6?烷基，C3?C6?環烷基，或任選經取代的5?或6?元雜環基；R2是C1?C6?烷基，其由下述取代：5?或6?元雜環基或NRcRd；或是C3?C6?環烷基，其任選由下述取代：C1?C4?烷基，5?或6?元雜環基或NRcRd；Rc是氫或C1?C4?烷基；和Rd是氫，C1?C4?烷基C3?C6?環烷基或C(＝O)C1?C4?烷基；或Rc和Rd與它們鍵合至的氮一起形成任選經取代的5?或6?元雜環；R3是任選經取代的C1?C6?烷基，或任選經取代的C3?C6?環烷基；和R7是氫，C1?C6?烷基，由C3?C6?環烷基或芳基取代的C1?C4?烷基，或是任選經取代的C3?C6?環烷基；或其選自下述的衍生物：藥學上可接受的鹽，前藥，氘化形式，放射性標記的形式，立體異構體，溶劑化物及其組合。...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2013.05.10 US 61/822,0081.式(I)化合物
其中在標記的碳原子帶有最多一個氫取代基的情況下*指定R或S構型的手性中心，
Y1，R4，R5，和R6是相同或不同的并且是氫，任選由C3-C6-環烷基或芳基取代的C1-C4-烷
基，或是C3-C6-環烷基；
Y2是氫，任選由C3-C6-環烷基或芳基取代的C1-C4-烷基，或是C3-C6-環烷基或CORa；
Ra是氫，C1-C4-烷基，C3-C6-環烷基，或任選經取代的芳基；
R1是氫，C1-C6-烷基，由羥基或ORb取代的C1-C4-烷基，或
是任選經取代的C3-C6-環烷基或任選經取代的5-或6-元雜環基；
Rb是C1-C6-烷基，C3-C6-環烷基，或任選經取代的5-或6-元雜環基；
R2是C1-C6-烷基，其由下述取代：5-或6-元雜環基或NRcRd；或
是C3-C6-環烷基，其任選由下述取代：C1-C4-烷基，5-或6-元雜環基或NRcRd；
Rc是氫或C1-C4-烷基；和
Rd是氫，C1-C4-烷基C3-C6-環烷基或C(＝O)C1-C4-烷基；或
Rc和Rd與它們鍵合至的氮一起形成任選經取代的5-或6-元雜環；
R3是任選經取代的C1-C6-烷基，或任選經取代的C3-C6-環烷基；和
R7是氫，C1-C6-烷基，由C3-C6-環烷基或芳基取代的C1-C4-烷基，或是任選經取代的C3-
C6-環烷基；
或其選自下述的衍生物：藥學上可接受的鹽，前藥，氘化形式，放射性標記的形式，立體
異構體，溶劑化物及其組合。
2.根據權利要求1的化合物，其由式(II)代表
其中
Ra是C1-C4-烷基，C3-C6-環烷基，或任選經取代的芳基；
或其選自下述的衍生物：藥學上可接受的鹽，前藥，氘化形式，放射性標記的形式，立體
異構體，溶劑化物及其組合。
3.根據權利要求1的化合物，其由式(III)代表
其中
R2是C1-C6-烷基，其由下述取代：5-或6-元雜環基或NRcRd；
Rc是氫；和
Rd是氫，C1-C4-烷基，或C3-C6-環烷基；或
Rc和Rd與它們鍵合至的氮一起形成任選經取代的5-或6-元雜環；
或其選自下述的衍生物：藥學上可接受的鹽，前藥，氘化形式，放射性標記的形式，立體
異構體，溶劑化物及其組合。
4.根據權利要求1、2或3之一的化合物或衍生物，其中R1是由羥基取代的C1-C4-烷基。
5.根據權利要求1、2或3之一的化合物或衍生物，其中R3是C1-C6-烷基，其任選由下述取
代：C3-C6-環烷基或芳基，或是C3-C6-環烷基。
6.根據權利要求1的化合物，選自：
其選自下述的衍生物：藥學上可接受的鹽，前藥，氘化形式，放射性標記的形式，立體異
構體，溶劑化物及其組合。
7.藥物組合物，包含根據權利要求1、2、3或6的化合物或衍生物和藥學上可接受的載
體。
8.治療罹患與異常和增加的TGF-β活性有關的疾病或功能障礙的患者的方法，其包括
向患者給予有效量的至少一種式(I.a)化合物
其中在標記的碳原子帶有最多一個氫取代基的情況下*指定R或S構型的手性中心，
Y1，R4，R5，和R6是相同或不同的并且是氫，任選由C3-C6-環烷基或芳基取代的C1-C4-烷
基，或是C3-C6-環烷基；
Y2是氫，任選由C3-C6-環烷基或芳基取代的C1-C4-烷基，或是C3-C6-環烷基或CORa；
Ra是氫，C1-C4-烷基，C3-C6-環烷基，或任選經取代的芳基；
R1是氫，C1-C6-烷基，由羥基或ORb取代的C1-C4-烷基，或
是任選經取代的C3-C6-環烷基或任選經取代的5-或6-元雜環基；
Rb是C1-C6-烷基，C3-C6-環烷基，或任選經取代的5-或6-元雜環基；
R2是C1-C6-烷基，其任選由下述取代：5-或6-元雜環基或NRcRd；或
是C3-C6-環烷基，其任選由下述取代：C1-C4-烷基，5-或6-元雜環基或NRcRd；
Rc是氫或C1-C4-烷基；和
Rd是氫，C1-C4-烷基，C3-C6-環烷基或C(＝O)C1-C4-烷基；或
Rc和Rd與它們鍵合至的氮一起形成任選經取代的5-或6-元雜環；
R3是任選經取代的C1-C6-烷基，或任選經取代的C3-C6-環烷基；和
R7是氫，C1-C6-烷基，由C3-C6-環烷基或芳基取代的C1-C4-烷基，或是任選經取代的C3-
C6-環烷基；
或其選自下述的衍生物：藥學上可接受的鹽，前藥，氘化形式，放射性標記的形式，立體
異構體，溶劑化物及其組合。
9.權利要求8的方法，其中
R2是C1-C6-烷基，其由下述取代：5-或6-元雜環基或NRcRd；或
是C3-C6-環烷基，其任選由下述取代：C1-C4-烷基，5-或6-元雜環基，或NRcRd；
Rc是氫或C1-C4-烷基；和
Rd是氫，C1-C4-烷基或C3-C6-環烷基；或
Rc和Rd與它們鍵合至的氮一起形成任選經取代的5-或6-元雜環。
10.權利要求8或9之一的方法，其中至少一種化合物由式(II.a)代表
其中
Ra是C1-C4-烷基，C3-C6-環烷基，或任選經取代的芳基；
或其選自下述的衍生物：藥學上可接受的鹽，前藥，氘化形式，放射性標記的形式，立...

【專利技術屬性】
技術研發人員：M·J·蘇圖，J·E·墨菲烏爾里希，
申請(專利權)人：南方研究所，UAB研究基金會，
類型：發明
國別省市：美國;US