本發明專利技術公開了N-烷基伐昔洛韋類化合物及其鹽酸鹽、中間體的制備方法，所述的N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體的制備方法包括以下步驟：N-芳基甲氧羰基伐昔洛韋類化合物4和烷基化試劑RX或ROMs或ROTs在堿性化合物NaH存在下在醚類溶劑中發生N-烷基化反應，生成N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體5。所述的N-烷基伐昔洛韋類化合物6通過使N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體5脫去芳基甲氧羰基保護基制得。所述的N-烷基伐昔洛韋類化合物的鹽酸鹽7通過使N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體5脫去芳基甲氧羰基保護基并與鹽酸反應制得。本發明專利技術解決了現有技術不能有效制備具有較大立體位阻的N-芳基甲氧羰基保護的氨基酸酯類衍生物的問題。????????
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及化學領域，具體地說涉及式5所示的N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體和式6所示的N-烷基伐昔洛韋類化合物以及式7所示的N-烷基伐昔洛韋類化合物的鹽酸鹽的制備方法；權利要求1.一種式5所示的N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體的制備方法，包括以下步驟: (I)式4所示的N-芳基甲氧羰基伐昔洛韋類化合物和烷基化試劑RX或ROMs或ROTs在堿性化合物NaH存在下在醚類溶劑中發生N-烷基化反應，生成式5所示的N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體；所述的醚類溶劑選自下列一種或任意幾種的組合:乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丙醚、二乙二醇二丁醚、三乙二醇二甲醚、三乙二醇二乙醚、三乙二醇二丙醚、三乙二醇二丁醚；2.如權利要求1所述的N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體的制備方法，其特征在于:所述步驟(I)中，所述的N-烷基化反應的反應溫度為-20 80 °C，所述的N-芳基甲氧羰基伐昔洛韋類化合物與烷基化試劑、NaH的投料摩爾比為I 10:Γ 0ο3.如權利要求2所述的N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體的制備方法，其特征在于所述步驟(I)具體按照如下進行:將N-芳基甲氧羰基伐昔洛韋類化合物4與RX或ROMs或ROTs溶解于醚類溶劑中，控制溫度在-20 20°C慢慢加入氫化鈉，加完后將反應液升溫到4(T80°C并繼續攪拌反應廣24 h，反應液經后處理得到N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體5。4.如權利要求3所述的N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體的制備方法，其特征在于將N-芳基甲氧羰基伐昔洛韋類化合物4與RX或ROMs或ROTs溶解于醚類溶劑后，控制溫度在(TlO°C加入氫化鈉，加完后將反應液升溫至7(T80°C攪拌反應2(Γ24小時。5.一種式6所示的N-烷基伐昔洛韋類化合物的制備方法，包括以下步驟: (1)式4所示的N-芳基甲氧羰基伐昔洛韋類化合物和烷基化試劑RX或ROMs或ROTs在堿性化合物NaH存在下在醚類溶劑中發生N-烷基化反應，生成式5所示的N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體；所述的醚類溶劑選自下列一種或任意幾種的組合:乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丙醚、二乙二醇二丁醚、三乙二醇二甲醚、三乙二醇二乙醚、三乙二醇二丙醚、三乙二醇二丁醚； (2)使式5所示的N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體脫去芳基甲氧羰基保護基，制得式6所示的N-烷基伐昔洛韋類化合物；6.如權利要求5所述的N-烷基伐昔洛韋類化合物的制備方法，其特征在于:所述步驟(1)中，所述的N-烷基化反應的反應溫度為-20 80°C，所述的N-芳基甲氧羰基伐昔洛韋類化合物與烷基化試劑、NaH的投料摩爾比為I 10:Γ 0ο7.如權利要求6所述的N-烷基伐昔洛韋類化合物的制備方法，其特征在于所述步驟(O具體按照如下進行:將N-芳基甲氧羰基伐昔洛韋類化合物4與RX或ROMs或ROTs溶解于醚類溶劑中，控制溫度在-20 20°C慢慢加入氫化鈉，加完后將反應液升溫到4(T80°C并繼續攪拌反應廣24 h，反應液經后處理得到N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體5。8.如權利要求5所述的N-烷基伐昔洛韋類化合物的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)中，通過使N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體5在鈀炭催化下與H2反應、或在雷尼鎳催化下與H2反應、或在鈀炭催化下與甲酸銨反應、或在雷尼鎳催化下與甲酸銨反應脫去芳基甲氧羰基保護基。9.如權利要求8所述的N-烷基伐昔洛韋類化合物的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)中，使式5所示的N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體于醇溶劑中在Pd/C催化下和氫氣發生脫芳基甲氧羰基的氫解反應，制得式6所示的N-烷基伐昔洛韋類化合物。10.一種式7所示的N-烷基伐昔洛韋類化合物的鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟: (1)式4所示的N-芳基甲氧羰基伐昔洛韋類化合物和烷基化試劑RX或ROMs或ROTs在堿性化合物NaH存在下在醚類溶劑中發生N-烷基化反應，生成式5所示的N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體；所述的醚類溶劑選自下列一種或任意幾種的組合:乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丙醚、二乙二醇二丁醚、三乙二醇二甲醚、三乙二醇二乙醚、三乙二醇二丙醚、三乙二醇二丁醚； (2)使式5所示的N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體脫去芳基甲氧羰基保護基并與鹽酸反應生成式7所示的N-烷基伐昔洛韋類化合物的鹽酸鹽；11.如權利要求10所述的N-烷基伐昔洛韋類化合物的鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述步驟(I)中，所述的N-烷基化反應的反應溫度為-20 80 °C，所述的N-芳基甲氧羰基伐昔洛韋類化合物與烷基化試劑、NaH的投料摩爾比為I 10:Γ 0ο12.如權利要求11所述的N-烷基伐昔洛韋類化合物的鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟(I)具體按照如下進行:將N-芳基甲氧羰基伐昔洛韋類化合物4與RX或ROMs或ROTs溶解于醚類溶劑中，控制溫度在-20 20°C慢慢加入氫化鈉，加完后將反應液升溫到4(T80°C并繼續攪拌反應f24 h，反應液經后處理得到N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體5。13.如權利要求10所述的N-烷基伐昔洛韋類化合物的鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)中，通過使N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體5在鈀炭催化下與H2反應、或在雷尼鎳催化下與H2反應、或在鈀炭催化下與甲酸銨反應、或在雷尼鎳催化下與甲酸銨反應脫去芳基甲氧羰基保護基并和鹽酸反應生成式7所示的N-烷基伐昔洛韋類化合物的鹽酸鹽。14.如權利要求13所述的N-烷基伐昔洛韋類化合物的鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中，使式5所示的N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體和鹽酸于醇溶劑中在Pd/C催化下和氫氣發生脫芳基甲氧羰基的氫解反應，生成式7所示的N-烷基伐昔洛韋類化合物的鹽酸鹽。全文摘要本專利技術公開了，所述的N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體的制備方法包括以下步驟N-芳基甲氧羰基伐昔洛韋類化合物4和烷基化試劑RX或ROMs或ROTs在堿性化合物NaH存在下在醚類溶劑中發生N-烷基化反應，生成N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體5。所述的N-烷基伐昔洛韋類化合物6通過使N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體5脫去芳基甲氧羰基保護基制得。所述的N-烷基伐昔洛韋類化合物的鹽酸鹽7通過使N-烷基伐昔洛韋類化合物中間體5脫去芳基甲氧羰基保護基并與鹽酸反應制得。本專利技術解決了現有技術不能有效制備具有較大立體位阻的N-芳基甲氧羰基保護的氨基酸酯類衍生物的問題。文檔編號C07D473/18GK103193778SQ20121053481公開日2013年7月10日 申請日期2012年12月8日 優先權日2012年12月8日專利技術者蒲通, 嚴兆華, 王乃星, 范一, 陳恬 申請人:浙江車頭制藥股份有限公司本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種式5所示的N?烷基伐昔洛韋類化合物中間體的制備方法，包括以下步驟：（1）式4所示的N?芳基甲氧羰基伐昔洛韋類化合物和烷基化試劑RX或ROMs或ROTs在堿性化合物NaH存在下在醚類溶劑中發生N?烷基化反應，生成式5所示的N?烷基伐昔洛韋類化合物中間體；所述的醚類溶劑選自下列一種或任意幾種的組合：乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丙醚、二乙二醇二丁醚、三乙二醇二甲醚、三乙二醇二乙醚、三乙二醇二丙醚、三乙二醇二丁醚；????其中，R1是H或乙酰基，Ar是苯基、4?氯苯基或4?甲氧基苯基，R是C1?C10的直鏈或支鏈烷基，X=Cl、Br或I，Ms?=?CH3SO2，Ts?=?p?CH3PhSO2。FDA0000254972571.jpg,FDA0000254972572.jpg
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：蒲通，嚴兆華，王乃星，范一，陳恬，
申請(專利權)人：浙江車頭制藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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