一種乙肝藥物恩替卡韋的合成方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)屬于藥物合成領(lǐng)域，提供一種以(1R，2S，3S，5R)-3-(1-苯基環(huán)硅基)-6-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-1，2-二甲醇作為原料合成恩替卡韋的方法，該方法合成方法是原料先與嘌呤類化合物結(jié)合，再通過脫氧反應(yīng)構(gòu)建手性五元環(huán)外雙鍵，最后脫去保護(hù)基得到恩替卡韋。原料的環(huán)硅烷結(jié)構(gòu)增加了分子的剛性，使得該方法的產(chǎn)品更加容易結(jié)晶提純，反應(yīng)所產(chǎn)生的焦油較少，產(chǎn)率較高，具有較好的工業(yè)化前景。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及了一種合成恩替卡韋的方法。
技術(shù)介紹
恩替卡韋(Entecavir)是由美國Bristol-Myers Squibb公司研發(fā)的一種具有顯著抗HBV活性的乙肝新藥，2005年4月在美國上市。其化學(xué)名稱為2-氨基-9_-I，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮。和其它抗乙肝病毒藥物相比，恩替卡韋具有服用劑量小，長期服用耐藥發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。更重要的是，對(duì)其它抗乙肝病毒藥物產(chǎn)生耐藥性的病人，服用恩替卡韋同樣有效，另外和其它抗乙肝藥物聯(lián)合使用還可以使抗乙肝病毒療效提高。因此恩替卡韋目前被認(rèn)為是治療慢性乙肝病毒感染的臨床候選藥物之一。由于目前市場(chǎng)對(duì)乙肝藥物的巨大需求，人們?cè)谠撍幬锏暮铣煞椒ㄟM(jìn)行了 研究。1993年Robert Zahler在專利US5206244中報(bào)道了以5為中間體合成恩替卡韋的方法，如Scheme I所示。專利報(bào)道從7到9的產(chǎn)率只有23%。1997年，G. S. Bisacchi在嚴(yán)格的惰性環(huán)境下，使用高純度的Dess-Martin和Nysted等對(duì)空氣敏感的試劑,將7到9的產(chǎn)率提高到 75% (Bioorg Med Chem Lett 1997,7(2), 127) 權(quán)利要求1.一種抗乙肝病毒藥物恩替卡韋(2-氨基-9--1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮，Entecavir)的合成方法,該方法包括以下步驟第一步，以化合物I為原料，堿催化下與6-芐基鳥嘌呤反應(yīng)得到化合物2 ;第二步，化合物2與酯類試劑經(jīng)過Eastwood脫氧反應(yīng)，得到化合物3，再直接在酸作用下脫去芐基，得化合物4 ；第三步，化合物4與酸經(jīng)過Protodesilylation反應(yīng),再在雙氧水/碳酸氫鉀/氟化鉀作用下氧化脫娃得目標(biāo)化合物恩替卡韋(Entecavir)。2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于第一步中使用的堿催化劑可以是正丁基鋰，無水氫氧化鋰，氫氧化鋰一水合物，氫化鋰，氫氧化鈉，氫化鈉，氫氧化鉀和氫化鉀。3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于第二步所用酯類試劑可以為乙酸二乙氧基甲酯，乙酸二異丙氧基甲酯，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，原甲酸三異丙酯，化合物3脫去芐基所使用的酸可以是鹽酸，甲磺酸。4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于第三步中與化合物4進(jìn)行Protodesilylation反應(yīng)的試劑可以為三氟化硼乙酸絡(luò)合物,三氟化硼乙醚絡(luò)合物,三氟乙酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，四氟硼酸。全文摘要本專利技術(shù)屬于藥物合成領(lǐng)域，提供一種以(1R，2S，3S，5R)-3-(1-苯基環(huán)硅基)-6-氧雜雙環(huán)己烷-1，2-二甲醇作為原料合成恩替卡韋的方法，該方法合成方法是原料先與嘌呤類化合物結(jié)合，再通過脫氧反應(yīng)構(gòu)建手性五元環(huán)外雙鍵，最后脫去保護(hù)基得到恩替卡韋。原料的環(huán)硅烷結(jié)構(gòu)增加了分子的剛性，使得該方法的產(chǎn)品更加容易結(jié)晶提純，反應(yīng)所產(chǎn)生的焦油較少，產(chǎn)率較高，具有較好的工業(yè)化前景。文檔編號(hào)C07D473/18GK102952135SQ201110254229公開日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月31日專利技術(shù)者朱紅軍, 許毅, 何廣科, 宋廣亮, 施路, 任冬寅, 李煥, 陳晨 申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種抗乙肝病毒藥物恩替卡韋(2?氨基?9?[(1S，3S，4S)?4?羥基?3?羥甲基?2?亞甲戊基]?1，9?氫?6?H?嘌呤?6?酮，Entecavir)的合成方法，該方法包括以下步驟：第一步，以化合物1為原料，堿催化下與6?芐基鳥嘌呤反應(yīng)得到化合物2；第二步，化合物2與酯類試劑經(jīng)過Eastwood脫氧反應(yīng)，得到化合物3，再直接在酸作用下脫去芐基，得化合物4；第三步，化合物4與酸經(jīng)過Protodesilylation反應(yīng)，再在雙氧水/碳酸氫鉀/氟化鉀作用下氧化脫硅得目標(biāo)化合物恩替卡韋(Entecavir)。FSA00000565556600011.tif

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：朱紅軍，許毅，何廣科，宋廣亮，施路，任冬寅，李煥，陳晨，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：南京工業(yè)大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：