本發明專利技術提供了一種恩替卡韋的合成方法，它包括將（3R，4S）-4-芐氧-3-亞甲基芐氧-2-（2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環）-茂醇與6-芐氧基鳥嘌呤反應制備6-芐氧-9-[（1S，2S，3R，4S）-4-芐氧-3-亞甲基芐氧-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊環）]茂基-9H-鳥嘌呤（產物1）；隨后經兩步反應先后制得16（（1S，2R，3S，5S）-6-芐氧-9H-鳥嘌呤-3-（芐氧）-2-（亞甲基芐氧）茂基甲醇（產物2）和6-芐氧-[（1S，3R，4S）-4-芐氧-亞甲基芐氧-2-亞甲基環茂基-9H-鳥嘌呤（產物3），最后獲得（1S，3R，4S）-9-[4-羥基-3-（羥甲基）-2-亞甲基環戊基]-9H-鳥嘌呤（恩替卡韋）的步驟。該方法具有產率高、成本低、操作簡單和適合大規模生產的特點。本發明專利技術還提供了通過這種合成方法制備的恩替卡韋。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于制藥領域，具體涉及一種制備恩替卡韋的方法以及根據該方法制備的恩替卡韋。
技術介紹
恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉錄酶)的所有三種活性=(I)HBV多聚酶的啟動；(2)前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成；(3) HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋的化學名稱為2-氨基-9--1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，分子式C12H15N503 H20分子量295. 3。當前恩替卡韋的化學合成方法有多種。例如，美國專利US 5，206，244公開了恩替卡韋、其制備方法和其在治療乙型肝炎的用途。WO 98/09964和WO 2004/052310分別公開了兩種改進了的恩替卡韋的合成方法。當前的這些合成方法，一般都存在原料不易得到、成本高、產率低、反應復雜等多種缺陷。本領域中仍然需要開發新的合成方法，以克服這些缺陷。
技術實現思路
本專利技術提供了一種恩替卡韋的合成方法，該方法具有產率高、成本低、操作簡單和適合大規模生產的特點。本專利技術提供了一種恩替卡韋，它是通過以下步驟合成的 (1)將6-芐氧基鳥嘌呤、無水四氫呋喃加入到容器中，加熱回流充分溶解，氮氣保護下加入(3R，4S)-4-芐氧-3-亞甲基芐氧-2- (2，2_ 二甲基__ 二氧戊環)-茂醇)、三苯基磷和無水四氫呋喃，攪拌I小時，滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的四氫呋喃溶液，DEAD滴加完畢后，加入粉末狀4A分子篩，升溫攪拌12小時，完全反應后，過濾除去體系中的不溶物，濾液旋蒸，得土黃色固體粗產物，粗產物經柱層析分離得產物I ; (2)在反應容器中加入產物I和無水甲醇，室溫下向該溶液滴加濃鹽酸(37%)，磁力攪拌反應3小時，室溫下減壓除去溶劑，加入無水甲醇將殘余物溶解，冰浴，磁力攪拌，緩慢加入高碘酸鈉的水溶液，滴加完畢后，升至室溫，繼續攪拌兩小時，加入硼氫化鈉，室溫攪拌兩小時，將體系過濾，濾液旋蒸，得淡黃色固體粗產物，粗產物經柱層析分離得產物2 ； (3)向反應容器中加入二氯甲烷、產物2以及4-二甲胺基吡唆，氮氣保護，磁力攪拌，冰浴至0°C，向體系緩慢滴加甲基磺酰氯，滴加完畢后，(TC下攪拌I小時，升至室溫，攪拌3小時，加入二氯甲烷稀釋體系，再依次用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，無水硫酸鎂干燥有機層，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得黃色油狀液體，柱層析分離得到甲基磺酸根取代的中間體,將此中間體溶于無水DMF中；(4)將氫化鈉溶于無水DMF中，氮氣保護，磁力攪拌，滴加2-甲氧基乙醇，室溫攪拌一小時，降溫至零度,加入上述中間體的DMF溶液，(TC下攪拌4小時，加入水稀釋體系，產物用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物，粗產物柱層析分離得白色固體產物3 ;和 (5)將產物3和甲醇加入到反應容器中，磁力攪拌，室溫滴加5mol/L鹽酸，滴加完畢后，升溫至55°C，反應6小時，冷卻，用飽和碳酸氫鈉溶液(PH=8. 5)將體系的PH值調至7. O，加入乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物，將所得粗產物溶于無水二氯甲烷，磁力攪拌，氬氣保護，冷卻到零下78°C，用雙頭針加A IM三氯化硼，控制加入時間大于半小時，三氯化硼滴加完畢后，體系在該溫度下攪拌3小時，再升溫至零下40°C，繼續攪拌一個半小時，直至體系中的固體完全消失，重新降溫到零下78°C，緩慢加入無水甲醇，升至室溫，減壓濃縮，再次加入甲醇，重復上一操作得到粗產物，將粗產物溶于水，用乙醚萃取，水層用2mol/L的氫氧化鈉溶液將PH值調至7. O，然后減壓濃縮，過濾析出的固體，用冷水洗滌，干燥得乳黃色絮狀粗產物，粗產物用熱水重結晶，得·到白色晶體最終產物恩替卡韋。本專利技術還提供了一種制備恩替卡韋的方法，其包括以下步驟 (1)將6-芐氧基鳥嘌呤、無水四氫呋喃加入到容器中，加熱回流充分溶解，氮氣保護下加入(3R，4S)-4-芐氧-3-亞甲基芐氧-2- (2，2_ 二甲基__ 二氧戊環)-茂醇)、三苯基磷和無水四氫呋喃，攪拌I小時，滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的四氫呋喃溶液，DEAD滴加完畢后，加入粉末狀4A分子篩，升溫攪拌12小時，完全反應后，過濾除去體系中的不溶物，濾液旋蒸，得土黃色固體粗產物，粗產物經柱層析分離得產物I ; (2)在反應容器中加入產物I和無水甲醇，室溫下向該溶液滴加濃鹽酸(37%)，磁力攪拌反應3小時，室溫下減壓除去溶劑，加入無水甲醇將殘余物溶解，冰浴，磁力攪拌，緩慢加入高碘酸鈉的水溶液，滴加完畢后，升至室溫，繼續攪拌兩小時，加入硼氫化鈉，室溫攪拌兩小時，將體系過濾，濾液旋蒸，得淡黃色固體粗產物，粗產物經柱層析分離得產物2 ； (3)向反應容器中加入二氯甲烷、產物2以及4-二甲胺基吡唆，氮氣保護，磁力攪拌，冰浴至0°C，向體系緩慢滴加甲基磺酰氯，滴加完畢后，(TC下攪拌I小時，升至室溫，攪拌3小時，加入二氯甲烷稀釋體系，再依次用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，無水硫酸鎂干燥有機層，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得黃色油狀液體，柱層析分離得到甲基磺酸根取代的中間體,將此中間體溶于無水DMF中； (4)將氫化鈉溶于無水DMF中，氮氣保護，磁力攪拌，滴加2-甲氧基乙醇，室溫攪拌一小時，降溫至零度,加入上述中間體的DMF溶液，(TC下攪拌4小時，加入水稀釋體系，產物用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物，粗產物柱層析分離得白色固體產物3 ;和 (5)將產物3和甲醇加入到反應容器中，磁力攪拌，室溫滴加5mol/L鹽酸，滴加完畢后，升溫至55°C，反應6小時，冷卻，用飽和碳酸氫鈉溶液(PH=8. 5)將體系的PH值調至7. 0，加入乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物，將所得粗產物溶于無水二氯甲烷，磁力攪拌，氬氣保護，冷卻到零下78°C，用雙頭針加A IM三氯化硼，控制加入時間大于半小時，三氯化硼滴加完畢后，體系在該溫度下攪拌3小時，再升溫至零下40°C，繼續攪拌一個半小時，直至體系中的固體完全消失，重新降溫到零下78°C，緩慢加入無水甲醇，升至室溫，減壓濃縮，再次加入甲醇，重復上一操作得到粗產物，將粗產物溶于水，用乙醚萃取，水層用2mol/L的氫氧化鈉溶液將PH值調至7. O，然后減壓濃縮，過濾析出的固體，用冷水洗滌，干燥得乳黃色絮狀粗產物，粗產物用熱水重結晶，得到白色晶體最終產物恩替卡韋。實施例實施例I :6_ 芐氧-9-茂基-9H-鳥嘌呤(產物I)的制備。將17. 2g 6-芐氧基鳥嘌呤(0. 075mol)，500ml無水四氫呋喃加入到2000ml三頸瓶中，機械攪拌，加熱回流30分鐘使鳥嘌呤充分溶解擴散。將體系降至室溫，氮氣保護下加A 20. 6g的(3R，4S)-4-芐氧_3_亞甲基芐氧-2- (2，2- 二甲基- - 二氧戊環)-茂醇 (0. 05mol本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種恩替卡韋，它是通過以下步驟合成的：（1）將?6?芐氧基鳥嘌呤、無水四氫呋喃加入到容器中，加熱回流充分溶解,氮氣保護下加入（3R，4S）?4?芐氧?3?亞甲基芐氧?2?（2，2?二甲基?[1，3]?二氧戊環）?茂醇）、三苯基磷和無水四氫呋喃，攪拌1小時，滴加偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）的四氫呋喃溶液，DEAD滴加完畢后，加入粉末狀4A分子篩，升溫攪拌12小時，完全反應后，過濾除去體系中的不溶物，濾液旋蒸，得土黃色固體粗產物，粗產物經柱層析分離得產物1；（2）在反應容器中加入產物1和無水甲醇，室溫下向該溶液滴加濃鹽酸（37%），磁力攪拌反應3小時，室溫下減壓除去溶劑，加入無水甲醇將殘余物溶解，冰浴，磁力攪拌，緩慢加入高碘酸鈉的水溶液，滴加完畢后，升至室溫，繼續攪拌兩小時，加入硼氫化鈉，室溫攪拌兩小時，將體系過濾，濾液旋蒸，得淡黃色固體粗產物，粗產物經柱層析分離得產物2；（3）向反應容器中加入二氯甲烷、產物2以及4?二甲胺基吡啶，氮氣保護，磁力攪拌，冰浴至0℃，向體系緩慢滴加甲基磺酰氯，滴加完畢后，0℃下攪拌1小時，升至室溫，攪拌3小時，加入二氯甲烷稀釋體系，再依次用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，無水硫酸鎂干燥有機層，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得黃色油狀液體，柱層析分離得到甲基磺酸根取代的中間體，將此中間體溶于無水DMF中；（4）將氫化鈉溶于無水DMF中，氮氣保護，磁力攪拌，滴加2?甲氧基乙醇，室溫攪拌一小時，降溫至零度，加入上述中間體的DMF溶液，0℃下攪拌4小時，加入水稀釋體系，產物用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物，粗產物柱層析分離得白色固體產物3；和（5）將產物3和甲醇加入到反應容器中，磁力攪拌，室溫滴加5mol/L鹽酸，滴加完畢后，升溫至55℃，反應6小時，冷卻，用飽和碳酸氫鈉溶液（PH=8.5）將體系的PH值調至7.0，加入乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物，將所得粗產物溶于無水二氯甲烷，磁力攪拌，氬氣保護，冷卻到零下78℃，用雙頭針加入1M三氯化硼，控制加入時間大于半小時，三氯化硼滴加完畢后，體系在該溫度下攪拌3小時，再升溫至零下40℃，繼續攪拌一個半小時，直至體系中的固體完全消失，重新降溫到零下78℃，緩慢加入無水甲醇，升至室溫，減壓濃縮，再次加入甲醇，重復上一操作得到粗產物，將粗產物溶于水，用乙醚萃取，水層用2mol/L的氫氧化鈉溶液將PH值調至7.0，然后減壓濃縮，過濾析出的固體，用冷水洗滌，干燥得乳黃色絮狀粗產物，粗產物用熱水重結晶，得到白色晶體最終產物恩替卡韋。...
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：朱煒，劉志，顧豐，徐軍，
申請(專利權)人：蘇州二葉制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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