一種右佐匹克隆的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種右佐匹克隆的制備方法，主要步驟為佐匹克隆與D-二苯甲酰酒石酸或其水合物反應(yīng)生成右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸鹽，再將生成的鹽解離得右旋佐匹克隆。該方法使用四分之一到一半的佐匹克隆物質(zhì)的量的D-二苯甲酰酒石酸，反應(yīng)條件溫和且操作簡(jiǎn)便，所得產(chǎn)品收率高，純度高，更適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及醫(yī)藥合成
，具體涉及一種右旋佐匹克隆的制備方法。
技術(shù)介紹
佐匹克隆為吡咯烷酮類化合物，具有催眠、鎮(zhèn)靜、肌肉松弛、抗焦慮和抗驚厥作用，由法國Rhone-poulenc Rorer公司于1987年開發(fā)，以外消旋體上市。佐匹克隆為非苯二氮雜卓類化合物，選擇性作用于GABA ( Y -氨基丁酸)_苯二氮雜卓受體產(chǎn)生中樞抑制作用而發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，為速效安眠藥。右佐匹克隆為佐匹克隆的右旋異構(gòu)體，化學(xué)名為(+)-6-(5-氯吡啶-2-基)-7 (S)-(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基)-6，7_ 二氫-5-氫-吡咯吡嗪-5-酮。由美國馬薩諸塞州Sepracor制藥公司開發(fā)生產(chǎn),2004年12月16日美國FDA批準(zhǔn)用于臨床，2005年上市。右佐匹克隆對(duì)中樞苯二氮雜卓受體的親和力比佐匹克隆強(qiáng)50倍，臨床前研究表明右佐匹克隆的LD5tl為1500mg/kg,左旋體為300mg/kg,而消旋體為850mg/kg，可見右佐匹克隆單一對(duì)映體具有療效強(qiáng)、毒性低等優(yōu)勢(shì)。總之，右佐匹克隆接近于“理想的”安眠藥:①能夠很快催眠不引起原有的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂沒有宿醉作用，即服藥后第二天醒來時(shí)頭腦清醒，精力充沛，沒有頭昏腦脹的感覺；④不引起藥物依賴和成癮；⑤不產(chǎn)生呼吸抑制作用，不影響病人的正常呼吸。有關(guān)右旋佐匹克隆的合成目前有很多文獻(xiàn)報(bào)道使用D- 二苯甲酰酒石酸或D- 二苯甲酰酒石酸一水合物來拆分佐匹克隆，但均存在拆分劑用量較大、操作較為復(fù)雜、能耗高或反應(yīng)條件不夠溫和等缺點(diǎn)。例如EP0495717、US2002/0193378、US2005/0043311、US2006/0194806、US2008/014680、US2009/019805 都使用了同佐匹克隆物質(zhì)的量比為 1:1的拆分劑，并需要將獲得中間體右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸鹽多次精制后再脫酸獲得右旋佐匹克隆粗品，粗品需要經(jīng)多次精制后才能獲得精品，整個(gè)工藝操作復(fù)雜，需耗費(fèi)大量的有機(jī)溶劑，導(dǎo)致生產(chǎn)成本過高。US2010/0056785也使用同佐匹克隆物質(zhì)的量比為1:1的D- 二苯甲酰酒石酸一水合物來拆分，反應(yīng)過程中使用了混合溶劑(水/與水互溶的有機(jī)溶劑)，該方法雖然省去了右旋佐匹克隆D- 二苯甲酰酒石酸鹽的重結(jié)晶程序，但該方法在制備右旋佐匹克隆D-二苯甲酰酒石酸鹽時(shí)需要在75-80°C下反應(yīng)，且在第二步加入堿的反應(yīng)中需要使用活性炭純化或者使用特殊處理過的水(D.M.Water)，其操作條件苛刻、工藝仍然較為復(fù)雜。在利用D-二苯甲酰酒石酸作為拆分劑的效果一直都不理想的情況下，US2007/0203145公開了一種新的拆分劑的方法，該專利也明確指出了作為拆分劑D- 二苯甲酰酒石酸((+)_dibenzoyltartaric acid)是不理想的,尤其是其拆分效果遠(yuǎn)不如D-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸 ((+)-ditoluoyltartaric acid),因此該專利專利技術(shù)技術(shù)方案選擇使用酒石酸和對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸作為拆分劑，但是從專利公開說明書可知利用酒石酸作為拆分劑，雖然嘗試改變拆分劑的用量，但該方法拆分時(shí)反應(yīng)溫度高(約100°C )，且拆分過程中需要加入晶種誘導(dǎo)結(jié)晶，由于添加晶種誘導(dǎo)的效果同晶種純度、大小、用量以及加入的時(shí)間、攪拌速率等因素都有關(guān)系，因此需要對(duì)晶種誘導(dǎo)的各種因素進(jìn)行嚴(yán)格控制，這對(duì)于工業(yè)大生產(chǎn)來講無疑增加了工藝難度，降低了工藝的可控性。此外，該方法拆分時(shí)需要使用乙腈/乙醇/ 二氯甲烷的混合溶劑，在工業(yè)化大生產(chǎn)中使用混合溶劑，非常不利于溶劑的回收再利用，生產(chǎn)成本較高。隨后 Charyulu 等人 2008 年報(bào)道，利用已報(bào)道較優(yōu)拆分劑 D-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸一水合物進(jìn)行拆分制備右旋佐匹克隆的方法；雖然使用D-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸拆分具有拆分效果好的優(yōu)勢(shì)，但該拆分劑價(jià)格較貴(US2007/0203145也指出D-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸價(jià)格貴)，其生產(chǎn)成本也較高。鑒于右旋佐匹克隆制備過程中存在需要亟待解決的問題，目前急需研究出一種工藝簡(jiǎn)單，條件溫和，生產(chǎn)成本較低且產(chǎn)率高、純度高、更適合于工業(yè)化大生產(chǎn)以及環(huán)境友好型的右旋佐匹克隆的制備工藝。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于提供一種通過拆分來制備右旋佐匹克隆的方法，該方法整個(gè)過程操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，所得產(chǎn)品收率高，純度高，且生產(chǎn)成本較低，更適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。本專利技術(shù)所提供的制備右旋佐匹克隆的方法，主要步驟為佐匹克隆與D- 二苯甲酰酒石酸或其水合物(例如一水合物)反應(yīng)生成右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸鹽，再將右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸鹽解離得右旋佐匹克隆。其中在生成右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸鹽的步驟中D-二苯甲酰酒石酸或其水合物與佐匹克隆的摩爾比為0.25: 1-0.5:1。本專利技術(shù)所提供的制備方法，其右旋佐匹克-D-二苯甲酰酒石酸鹽的制備在室溫(8°C-25°C)下進(jìn)行；并且該 反應(yīng)所用溶劑為乙腈、丁酮、丙酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丁酯、碳酸二甲酯、乳酸乙酯、異丙醇、正丁醇、異丁醇、甲苯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇中的任意一種，優(yōu)選為乙腈。當(dāng)使用上述溶劑(如二氯甲烷、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃等)反應(yīng)無產(chǎn)物析出或者析出不充分時(shí)，可再加入乙腈、甲基叔丁基醚或水中的任意一種使產(chǎn)物析出。本專利技術(shù)所提述的右旋佐匹克-D-二苯甲酰酒石酸鹽的制備，具體步驟可以是:將佐匹克隆溶解在適量的乙腈中，加入物質(zhì)的量為佐匹克隆的四分之一至一半的D-二苯甲酰酒石酸或其水合物的乙腈溶液，室溫下攪拌析晶，將析出的固體抽濾，干燥，得右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸鹽。該步驟進(jìn)一步可優(yōu)選為:將佐匹克隆溶解在體積/質(zhì)量比為40-90倍的乙腈中，加入物質(zhì)的量為佐匹克隆的四分之一至一半的D-二苯甲酰酒石酸或其水合物的乙腈溶液，8°C _25°C下攪拌析晶20分鐘-2.5小時(shí)，將析出的固體抽濾，700C -80°C下干燥6-15小時(shí)，得右旋佐匹克隆-D- 二苯甲酰酒石酸鹽。本專利技術(shù)所述右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸鹽的解離步驟為:右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸鹽在含水的混合溶劑，無機(jī)堿存在下進(jìn)行解離，得右旋佐匹克隆粗品。所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯；所述無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、可溶性碳酸鹽或碳酸氫鹽；其中可溶性碳酸鹽優(yōu)選為碳酸鉀或碳酸鈉，碳酸氫鹽優(yōu)選為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。本專利技術(shù)所述右旋佐匹克-D- 二苯甲酰酒石酸鹽的解離步驟具體可以是:將右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸鹽加入到適量的二氯甲烷或二氯甲烷同水的混合溶劑中，室溫?cái)嚢柘录尤胩妓釟溻c、碳酸鉀或碳酸鈉中任意一種堿的水溶液進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后分出有機(jī)相并用二氯甲烷萃取水相，合并有機(jī)相，用水洗滌，旋干得右旋佐匹克隆粗品。該步驟進(jìn)一步可優(yōu)選為:將右旋佐匹克隆-D- 二苯甲酰酒石酸鹽加入到體積/質(zhì)量比為6倍左右的二氯甲烷中，室溫?cái)嚢柘录尤?.5倍左右摩爾比的碳酸氫鈉的水溶液進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)至水層PH值=7-8，分出有機(jī)相并用二氯甲烷萃取水相，合并有機(jī)相，用水洗滌，旋干得右旋佐匹克隆粗品。本專利技術(shù)所述右佐匹克隆粗品可使用有機(jī)溶劑重結(jié)晶得右旋佐匹克隆精制品。所述有機(jī)溶劑選自丁酮、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、異丙醇、二氯甲烷中的任意一種；優(yōu)選為丁酮。該步驟進(jìn)一步可本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種右旋佐匹克隆的制備方法，主要步驟為佐匹克隆與D?二苯甲酰酒石酸或其水合物反應(yīng)生成右旋佐匹克隆?D?二苯甲酰酒石酸鹽，再將右旋佐匹克隆?D?二苯甲酰酒石酸鹽解離得右旋佐匹克隆，其特征在于所述制備右旋佐匹克隆?D?二苯甲酰酒石酸鹽的反應(yīng)中D?二苯甲酰酒石酸或其水合物與佐匹克隆的摩爾比為0.25∶1?0.5∶1。

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：柯瀟，杜小春，李濤，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：成都弘達(dá)藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：