3-苯基-3-吡咯基戊烷類衍生物及其醫(yī)藥用途制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類3-苯基-3-吡咯基戊烷衍生物（I），其中R1、R2、R3、R4、R5定義同說(shuō)明書。藥效學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明專利技術(shù)的化合物具有治療銀屑病和抗腫瘤功效。本發(fā)明專利技術(shù)還公開了這類化合物的制備方法。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類3-苯基-3-吡咯基戊烷衍生物、它們的制備方法、以及治療銀屑病和抗腫瘤用途。
技術(shù)介紹
維生素D受體(VDR)是一種屬于細(xì)胞核內(nèi)激素受體超家族的受體依賴型轉(zhuǎn)錄因子。VDR的配體，Ia，25-(OH)2Vitamin D3是VDR的受體，它在維持體內(nèi)鈣磷穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)細(xì)胞分化和抑制細(xì)胞增殖以及免疫調(diào)控等方面都發(fā)揮著重要的作用。由于I α ,25-(OH)2Vitamin D3能作用于多種靶組織，并且生理作用也多種多樣，其已經(jīng)被廣泛用于臨床治療。但是，使用Ia，25_(OH)2Vitamin D3存在著一個(gè)主要的副作用-高鈣血癥。為了減少藥物不良反應(yīng)，對(duì)I α ,25-(OH)2Vitamin D3進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾可以得到一些對(duì)血鈣代謝影響較小的類似物。已經(jīng)上市的有他卡西醇軟膏，卡泊三醇軟膏等，二者都被批準(zhǔn)用于尋常性銀屑病的藥治療。其他一些Ia，25_(OH)2Vitamin D3的類似物參見(jiàn)文獻(xiàn):Vitamin D Analogs:Mechanism of Action of Therapeutic Applications, Curr.Med.Chem.2001，8，1661-1679.為了降低此類藥物副作用，一類二苯基取代烷類化合物被研發(fā)出來(lái)，并發(fā)現(xiàn)其能夠在保持VDR配體活性的條件下顯著降低其升血鈣的能力，參見(jiàn)文獻(xiàn):Novelonsecosteroidal vitaminD mimics exert VDR—modulating activities with lesscalcium mobilization thanla，25-(OH) 2VitaminD3，Chemistry & Biologyl999，6，265-275.此外，US2007105951公布了一類苯基呋喃基取代烷類化合物的作為VDR受體激動(dòng)劑的合成。W02004063348公布了一類苯基噻吩基取代烷類化合物作為VDR受體激動(dòng)劑的合成。鑒于銀屑病和腫瘤治療的復(fù)雜性，本領(lǐng)域仍迫切需要研發(fā)高效低毒的VDR受體激動(dòng)劑。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)公開了一類通式I的化合物，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)顯示，本專利技術(shù)的化合物對(duì)VDR受體有較強(qiáng)的親和力，對(duì)人角質(zhì)化細(xì)胞和人乳腺癌細(xì)胞增殖有較強(qiáng)的抑制作用，并且其升高血鈣的能力非常弱。因此，本專利技術(shù)通式I的化合物可以用于治療各種癌癥及不同程度的銀屑病。本專利技術(shù)的化合物結(jié)構(gòu)式如下:權(quán)利要求1.一種通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2代表氧。3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3代表4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4代表5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5代表2-羥基乙基、3-羥基丙基、2 (R)-羥基丙基、2 (S)-羥基丙基、2 (S)-1,4-二羥基丁基、2-羧基基乙基、3-羧基丙基、2 (R)-羧基丙基、2 (S)-羧基丙基、2 (S)-1，4-二羧基丁基、2-甲氧擬基乙基、3-甲氧羰基丙基、2(R)_甲氧羰基丙基、2(S)_甲氧羰基丙基、2(S)-1，4-二甲氧羰基丁基、6.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。7.權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療銀屑病的藥物的用途。8.權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療腫瘤疾病的藥物的用途 。全文摘要本專利技術(shù)涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類3-苯基-3-吡咯基戊烷衍生物(I)，其中R1、R2、R3、R4、R5定義同說(shuō)明書。藥效學(xué)試驗(yàn)證明本專利技術(shù)的化合物具有治療銀屑病和抗腫瘤功效。本專利技術(shù)還公開了這類化合物的制備方法。文檔編號(hào)A61P17/06GK103193695SQ201310141958公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月22日專利技術(shù)者張燦, 申慰, 薛敬偉, 趙澤愷 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種通式（I）的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中：R1代表氫或C1?C5的烷基；R2代表R3代表R4代表氫、C1?C5的烷基、C1?C5的苯基烷基、或上述n均代表0、1或2；R5代表氫、C1?C5的羥基烷基、C1?C5的取代羥基烷基、C1?C5的羧基烷基、C1?C5的取代羧基烷基、C1?C5的甲氧羰基烷基、C1?C5的取代甲氧羰基烷基、其中C1?C5的取代羥基烷基中的取代基是C1?C5的烷基或C1?C5的羥基烷基；C1?C5的取代羧基烷基中的取代基是C1?C5的烷基或C1?C5的羧基烷基；C1?C5的取代烷氧羰基烷基中的取代基是C1?C5的烷基或C1?C5的烷氧羰基烷基。FDA00003083135300011.jpg,FDA00003083135300012.jpg,FDA00003083135300013.jpg,FDA00003083135300014.jpg,FDA00003083135300015.jpg,FDA00003083135300016.jpg,FDA00003083135300017.jpg

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張燦，申慰，薛敬偉，趙澤愷，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中國(guó)藥科大學(xué)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：