本發(fā)明專利技術(shù)提供用于選擇性抑制p27Kip1的分解的新的雜環(huán)化合物或其鹽。該化合物或其鹽由下述式（1）表示（式中，A表示烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，基團(tuán)A可具有取代基；環(huán)B表示5～8元單環(huán)式雜環(huán)或含有該單環(huán)式雜環(huán)的稠環(huán)，環(huán)B可具有取代基；環(huán)C表示芳香性環(huán)，環(huán)C可具有取代基；L表示其主鏈具有選自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的3～5個(gè)原子且具有選自氮原子、氧原子和硫原子的至少1個(gè)雜原子的連接基，連接基L可具有取代基；n為0或1）。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及一種雜環(huán)化合物，其特異性結(jié)合泛素蛋白激酶(SCFskp2)的組成蛋白 Skp2，例如抑制從SCFskp2復(fù)合物中的p27Kipl解離，結(jié)果，抑制p27Kipl的泛素化的進(jìn)行，同時(shí)抑制由蛋白酶體引起的p27Kipl的分解，本專利技術(shù)還涉及含有該化合物的p27Kipl泛素化抑制劑 (或p27Kipl分解抑制劑)、以及細(xì)胞增殖性疾病的預(yù)防和/或治療劑(例如，抗癌劑)。p27Kipl是作為負(fù)面調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)行的因子的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子(CDK抑制因子)。根據(jù)臨床研究可知，在惡性度高的癌細(xì)胞中由于p27Kipl的分解亢進(jìn)使 p27Kipl的表達(dá)量下降。另外啟示，癌癥的發(fā)展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和癌癥患者的生存率下降與p27Kipl 的表達(dá)量下降密切相關(guān)。p27Kipl主要通過遍在蛋白-蛋白酶體系被分解而造成表達(dá)量下降。更詳細(xì)地說， p27Kipl的第187個(gè)蘇氨酸被磷酸化時(shí)，p27Kipl從細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白-CDK復(fù)合物中游離出來， 與包括SCF (Skpl/Cullinl/Fbox)復(fù)合物的泛素蛋白激酶的Fbox蛋白質(zhì)(Skp2)特異性結(jié)合。另一方面，通過泛素蛋白激酶復(fù)合物中的Rbxl，遍在蛋白結(jié)合酶(E2)與泛素蛋白激酶復(fù)合物結(jié)合，通過該酶，與Skp2結(jié)合的p27Kipl被泛素化。通過重復(fù)該泛素化反應(yīng)，泛素化的 p27Kipl被蛋白酶體識(shí)別而分解。因此，對(duì)于P27Kipl的分解機(jī)制，雖然已經(jīng)明了了分子生物學(xué)，但還不知道有效的 p27Kipl分解抑制劑。予以說明，在W02005/012269(專利文獻(xiàn)I)中公開了作為細(xì)胞間信使起作用的LPA 的生理活性抑制劑，即下述式表示的化合物等。權(quán)利要求1.下述式(I)表示的化合物或其鹽，2.權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽，其中在上述式(I)中，連接基L包含氨酯鍵。3.權(quán)利要求I或2所述的化合物或其鹽，其中在上述式(I)中，連接基L為下述式 (4.權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中在上述式(I)中，基團(tuán)A為具有選自齒原子、燒基、輕基、燒氧基、疏基、和燒硫基的至少I種取代基的芳基或雜環(huán)基。5.權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中在上述式(I)中，基團(tuán)A為在2-位和/或 4-位具有取代基的苯基。6.權(quán)利要求I 5任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中在上述式(I)中，環(huán)B為含有選自氮原子、氧原子和硫原子的至少I種雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的芳香族雜環(huán)。7.權(quán)利要求I 6任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中在上述式(I)中，環(huán)B為選自吡咯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、咪唑環(huán)、批唑環(huán)、噻唑環(huán)、異噻唑環(huán)、邊唑環(huán)、異邊唑環(huán)、噻二唑環(huán)、批唆環(huán)、B密唳環(huán)、和喹啉環(huán)的一種芳香族雜環(huán)。8.權(quán)利要求I 7任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中在上述式(I)中，環(huán)B為噻唑環(huán)、 異噻唑環(huán)或吡唑環(huán)。9.權(quán)利要求I 8任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中在上述式(I)中，環(huán)C為選自具有取代基的單環(huán)式芳烴環(huán)、可具有取代基的稠合芳烴環(huán)、和可具有取代基的單環(huán)式或稠合雜環(huán)中的一種。10.權(quán)利要求I 9任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中在上述式(I)中，環(huán)C為下述式 (4-a) (4_c)的任一種，11.下述式(6-a) (6-c)的任一個(gè)表示的化合物或其鹽，12.藥物組合物，含有權(quán)利要求I 11任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和載體。13.p27Kipl泛素化抑制劑，含有下述式(I)表示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽作為有效成分，14.p27Kipl分解抑制劑，含有權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽作為有效成分。15.細(xì)胞增殖性疾病的預(yù)防和/或治療劑，含有下述式(I)表示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽作為有效成分，16.權(quán)利要求15所述的預(yù)防和/或治療劑，其中，細(xì)胞增殖性疾病為選自癌癥、風(fēng)濕病、 糖尿病、肥胖癥、子宮內(nèi)膜異位癥、前列腺肥大癥和炎癥的至少一種。全文摘要本專利技術(shù)提供用于選擇性抑制p27Kip1的分解的新的雜環(huán)化合物或其鹽。該化合物或其鹽由下述式(1)表示(式中，A表示烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，基團(tuán)A可具有取代基；環(huán)B表示5～8元單環(huán)式雜環(huán)或含有該單環(huán)式雜環(huán)的稠環(huán)，環(huán)B可具有取代基；環(huán)C表示芳香性環(huán)，環(huán)C可具有取代基；L表示其主鏈具有選自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的3～5個(gè)原子且具有選自氮原子、氧原子和硫原子的至少1個(gè)雜原子的連接基，連接基L可具有取代基；n為0或1)。文檔編號(hào)A61K31/341GK102985405SQ201180032088公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2011年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月2日專利技術(shù)者內(nèi)田裕, 朝烏章, 松井照明 申請(qǐng)人:Aska制藥株式會(huì)社本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：內(nèi)田裕，朝烏章，松井照明，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：ASKA制藥株式會(huì)社，
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