PLK1抑制劑及其制備方法與應用技術

本發明專利技術提供PLK1抑制劑及其制備方法與應用，所述PLK1抑制劑具有通式(I)所示的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽：

PLK1 inhibitor, preparation method and application thereof

The present invention provides a PLK1 inhibitor, a process for its preparation and an application thereof, wherein the PLK1 inhibitor has a compound shown in the general formula (I), a stereoisomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt:

【技術實現步驟摘要】
PLK1抑制劑及其制備方法與應用
本專利技術涉及PLK1抑制劑及其制備方法與應用，屬于藥物化學領域。
技術介紹
PLK1是Polo-類激酶家族成員，是一類高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與細胞分裂過程中的中心體成熟、紡錘體形成以及染色體分離等過程，對細胞有絲分裂過程起重要的調控作用。研究發現，PLK1在肺癌、乳腺癌及胃癌等多種惡性腫瘤中異常高表達，其過表達也是腫瘤不良預后的標志之一，但在正常細胞中其表達水平很低，有時甚至無法測出。因此，PLK1在腫瘤診斷和治療中是廣受關注的靶點。應用反義技術、小分子RNA干擾技術或小分子抑制劑敲除腫瘤細胞中表達PLK1的基因或抑制PLK1的活性，能造成腫瘤細胞生長抑制甚至凋亡。已有研究證明，反義寡核苷酸或小分子干擾RNA，能特異性地降低PLK1的表達，但對正常細胞沒有明顯影響。也有研究報道從有機合成的化學小分子或天然產物中篩選PLK1的化學小分子抑制劑，如ON01910、BI2536、HMN-214、GSK461364等，可通過與ATP競爭性或非競爭性結合來抑制PLK1活性，這些小分子抑制劑部分已進入臨床研究階段。然而，反義寡核苷酸易被核酸酶水解，有效作用時間短；小分子RNA干擾技術也存在安全性、穩定性的問題。此外，寡核苷酸以及小分子RNA都難以穿透細胞膜，跨膜運輸的問題一直難以解決。因此，目前主要的研究方向是從有機合成的化學小分子或天然產物中篩選PLK1的化學小分子抑制劑。然而，目前成功上市用于腫瘤治療的小分子激酶抑制劑都存在一個共同的弱點—產生耐藥性。由于腫瘤細胞能夠在治療過程中很快產生突變，從而使激酶對小分子抑制劑的結合力下降，使其對小分子抑制劑的治療不敏感，因而產生耐藥性，PLK1的化學小分子抑制劑具有同樣的耐藥性問題。因此，開發新型的PLK1抑制劑是本領域亟需解決的技術問題之一。
技術實現思路
本專利技術的目的之一在于提供一類新型的PLK1抑制劑。本專利技術的另一目的在于提供所述PLK1抑制劑的制備方法。本專利技術的再一目的在于提供含有所述PLK1抑制劑的組合物。本專利技術的再一目的在于提供所述PLK1抑制劑或含有所述PLK1抑制劑的組合物的應用。為實現上述目的，一方面，本專利技術提供通式(I)所示的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽：其中：R1～R8各自獨立地為氫或C1～3烷基；優選地，R1～R8均為甲基A為-(CH2)m-，在A中，任意CH2上的氫原子被C1～3烷基、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-R9或-NH-(C＝O)-R9所取代；B為-(CH2)n-CH3，在B中，任意CH2或CH3上的氫原子被C1～3烷基、-OR11或-NR10R11所取代；優選地，所述A為所述R12選自-OH、-NH2、-O-(C＝O)-R9或-NH-(C＝O)-R9；更優選地，A為優選地，所述B為R9為R10為C1～3烷基；R11為C1～6烷基或R17；R17為在R9或R17中，任意CH2上的氫原子被0～2個C1～6烷基、-OH、-NH2、鹵素、-OR19、-NHR20或-NR20R21所取代；X或Y各自獨立地為O、NH或NR22，R13～R15各自獨立地為H、鹵素、C1～3烷基；R16為C1～6烷基；優選地，R16為甲基、乙基、正丙基、異丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；R18為氫、鹵素、C1～3烷基、羧基或硝基，優選地，R18為羧基；所述R19～R22各自獨立地為C1～3烷基；所述C1～6烷基或所述C1～3烷基被0～3個鹵素取代，優選被0～3個氟取代；p、p’各自獨立地選自0、1、2、3或4；優選地，p、p’各自獨立地為1、2、3或4；q、q’、r、r’、s、s’各自獨立地選自0、1、2、3或4；優選地，q、q’、r、r’、s、s’均為0；t選自0、1、2、3或4；優選地，t為1。本專利技術通式(I)所示的化合物為吡咯-咪唑類聚酰胺化合物能夠特異性識別且高強度的結合于SEQINNO:1所示的PLK1基因轉錄啟動子區域中的DNA序列，抑制PLK1基因的轉錄，抑制PLK1蛋白的表達，造成腫瘤細胞生長抑制或凋亡。本專利技術通式(I)所示的化合物能夠穿過細胞膜和核膜，特異性地識別PLK1基因轉錄啟動子序列，并且其屬于聚酰胺類化合物，現有技術(Single-dosepharmacokineticandtoxicityanalysisofpyrrole-imidazolepolyamidesinmice,Synold,TimothyW.；Xi,Bixin；Wu,Jun；etal,CANCERCHEMOTHERAPYANDPHARMACOLOGYVolume:70Issue:4Pages:617-625,Published:OCT2012)表明這類結構能夠抵抗核酸酶水解，因此本專利技術通式(I)所示的化合物還能夠抵抗核酸酶的水解。因此，本專利技術通式(I)所示的吡咯-咪唑類聚酰胺化合物克服了寡核苷酸以及小分子RNA有效作用時間短和跨膜運輸的問題。此外，本專利技術通式(I)所示的吡咯-咪唑類聚酰胺直接作用于PLK1基因轉錄啟動子區域中的序列，不同于小分子抑制劑作用于激酶蛋白分子，因此克服了小分子激酶抑制劑的耐藥性難題。優選地，在本專利技術所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽中，所述化合物具有式(II)～式(V)所示的結構：優選地，R10為甲基或三氟甲基；優選地，所述R12選自NH2、優選地，所述R11選自CH3、CF3、CH2COOH、進一步優選地，在本專利技術所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽中，所述化合物包括：本專利技術所述C1～3烷基包括甲基、乙基、正丙基或異丙基；所述C1～6烷基表示碳原子數為1～6的直鏈或直鏈烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、正己基或異己基等。本專利技術所述C1～6烷基或所述C1～3烷基被0～3個鹵素取代表示如上所述的C1～3烷基或C1～6烷基中的氫被0～3個鹵素原子取代，例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2FCH3、-CHF2CH3、-CF2CH2CH3等。另一方面，本專利技術提供所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽的制備方法，其中，所述方法包括如下步驟：(a)制備苯肼樹脂負載的式(IV)樹脂；式(IV)A’為-(CH2)m-，在A中，任意CH2上的氫原子被-OPOH、-NHPNH所取代；優選地，所述A’為所述R12為-OPOH或-NHPOH；更優選地，A’為(b)脫除式(IV)中的POH或PNH；(c)以氧化劑及切割劑進行氧化反應及切割反應以制得式(I)所示的化合物；所述切割劑為NH2-(CH2)n-CH3，在切割劑中，任意CH2或CH3上的氫原子被-OR11或-NR10R11所取代；優選地，所述切割劑為優選地，所述氧化劑為醋酸銅、N-溴代丁二酰亞胺和氧氣中的一種或多種的組合；A’及切割劑中各基團的定義與本專利技術相同，POH、PNH分別表示羥基保護基及氨基保護基；優選地，所述POH、PNH為Boc、Fmoc、Cbz、Trt或Allyl，更優選Fmoc。根據本專利技術的具體實施方案，在本專利技術方法中，在步驟(b)與步驟(c)之間以對脫除POH或PNH本文檔來自技高網...

【技術保護點】
通式(I)所示的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽：

【技術特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽：其中：R1～R8各自獨立地為氫或C1～3烷基；優選地，R1～R8均為甲基A為-(CH2)m-，在A中，任意CH2上的氫原子被C1～3烷基、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-R9或-NH-(C＝O)-R9所取代；B為-(CH2)n-CH3，在B中，任意CH2或CH3上的氫原子被C1～3烷基、-OR11或-NR10R11所取代；優選地，所述A為所述R12選自-OH、-NH2、-O-(C＝O)-R9或-NH-(C＝O)-R9；更優選地，A為優選地，所述B為R9為R10為C1～3烷基；R11為C1～6烷基或R17；R17為在R9或R17中，任意CH2上的氫原子被0～2個C1～6烷基、-OH、-NH2、鹵素、-OR19、-NHR20或-NR20R21所取代；X或Y各自獨立地為O、NH或NR22，R13～R15各自獨立地為H、鹵素、C1～3烷基；R16為C1～6烷基；優選地，R16為甲基、乙基、正丙基、異丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；R18為氫、鹵素、C1～3烷基、羧基或硝基，優選地，R18為羧基；所述R19～R22各自獨立地為C1～3烷基；所述C1～6烷基或所述C1～3烷基被0～3個鹵素取代，優選被0～3個氟取代；p、p’各自獨立地選自0、1、2、3或4；優選地，p、p’各自獨立地為1、2、3或4；q、q’、r、r’、s、s’各自獨立地選自0、1、2、3或4；優選地，q、q’、r、r’、s、s’均為0；t選自0、1、2、3或4；優選地，t為1。2.根據權利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物具有式(II)～式(V)所示的結構：優選地，R10為甲基或三氟甲基；優選地，所述R12選自NH2、優選地，所述R11選自CH3、CF3、CH2COOH、3.根據權利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，所述化合物包括：4.權利要求1～3中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽的制備方法，其中，所述方法包括如下步驟：(a)制備肼樹脂負載的式(VI)，優選所述肼樹脂包括苯肼樹脂；A’為-(CH2)m-，在A中，任意CH2上的氫原子被-OPOH、-NHPNH所取代；優選地，所述A’為所述R12為-OPOH或-NHPOH；更優選地，A’為(b)脫除式(VI)中的POH或PNH；(c)以氧化劑及切割劑進行氧化反應及切割反應以制得式(I)所示的所述的化合物；所述切割劑為NH2-(CH2)n-CH3，在切割劑中，任意CH2或CH3上的氫原子被-OR11或-NR10R11所取代；優選地，所述切割劑為優選地，所述氧化劑為醋酸銅、N-溴代丁二酰亞胺和氧氣中的一種或多種的組合；A’及切割劑中各基團的定義與權利要求1～3中任一項相同，POH、PNH分別表示羥基保護基及...

【專利技術屬性】
技術研發人員：粟武，李紅昌，房麗晶，劉科，張建超，潘正銀，
申請(專利權)人：深圳先進技術研究院，
類型：發明
國別省市：廣東,44