一種治療實體腫瘤的坦度替尼的合成工藝制造技術

本發明專利技術涉及一種治療實體腫瘤的坦度替尼的合成工藝。本發明專利技術用3-甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯為起始原料，經過醚化、硝化、取代、鈀碳加氫還原、原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯環化、氯化和取代反應，合成Tandutinib(坦度替尼)。本發明專利技術的合成路線短、耗時少、收率高、成本低。產物通過重結晶得到純度超過99.8%的純品坦度替尼。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及醫藥化合物的合成工藝，是一種治療實體腫瘤的坦度替尼的合成新工藝，屬于創新藥物制備和工藝的

技術介紹
近年來，分子腫瘤學、分子 藥理學的發展使發生腫瘤的本質正在逐步闡明，大規模快速篩選、組合化學、基因工程等先進技術的專利技術和應用加速了藥物開發進程，抗腫瘤藥物的研發已進入嶄新的時代。酪氨酸激酶是最常見的生長因子受體，通過阻斷酪氨酸激酶可破壞腫瘤細胞的信號傳遞，從而達到抗腫瘤的目的。受體酪氨酸激酶抑制劑包括單靶點酪氨酸激酶抑制劑和多靶點酪氨酸激酶抑制劑。常規靶向治療試圖通過單靶點藥物阻斷某個受體來阻斷腫瘤細胞所有信號轉導，療效可能不夠客觀，也有可能引起耐藥。近年有關多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑的研究非常活躍，為腫瘤治療開啟了希望之門。N- (4-1sopropoxyphenyl)-4-(6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide,4- (6_ 甲氧基-rJ- (3_ 哌唆-1 基丙氧基)喹唑啉-4-基)-N-(4-異丙基苯基)-哌嗪-1-甲酰胺(坦度替尼，Tandutinib)是Millennium制藥公司研制開發的一種新型口服小分子多靶點受體表皮生長因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，屬于一種合成的哌喹唑啉類化合物，主要治療急性骨髓系白血病并嘗試用于其它多種實體腫瘤的靶向治療。坦度替尼對受體酪氨酸激酶有抑制作用，包括FMS樣酪氨酸激酶一 3 ( FLT-3)、PDGFR和干細胞因子受體(c 一 KitR)。坦度替尼抑制FLT-3的磷酸化。各個階段的臨床研究表明，坦度替尼對白血病患者具有很好的抗癌活性，為治療、改善患者生活質量，延長生存時間帶來了希望。目前坦度替尼的技術主要采用美國Millenium制藥公司的專利W02010/59239(A2)公開的制備方法:以3-甲氧基_4_羥基苯甲酸為原料，經過雙芐基保護、硝化、還原、環化、氯化和哌嗪取代、解除芐基保護、醚化、哌啶取代、解除Boc保護、引入苯胺等步驟得到坦度替尼。這個路線經過11步反應，包含多個保護和解保護的過程，路線冗長、操作繁瑣，完全不適合工業化生產。一個改進的方法是以3-甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯為原料，經過醚化、硝化、取代、還原、環化、氯化和取代等步驟得到坦度替尼。但此方法還是有如下問題:(I)醚化反應需要很長時間，能耗高；(2)硝化反應需要長達I天的反應時間；(3)哌啶取代反應需要比較長的時間，且產物需要硅膠柱層析以去除雜質，否則雜質可能毒化昂貴的二氧化鉬催化劑；(4)采用昂貴的二氧化鉬作催化劑，成本高；(5)氯化反應得到的粗品純度低，需要硅膠柱層析提純；(6)取代反應得到很多副產物，產物的提純需要柱層析。這樣的工藝依然不適合工業化。
技術實現思路
本專利技術需要解決的技術問題在于提供一種4- (6-甲氧基-7- (3-哌啶-1基丙氧基)喹唑啉-4-基)-#-(4-異丙基苯基)-哌嗪-1-甲酰胺的合成新工藝，以解決現有技術中的缺陷。本專利技術提供了一種生產4-(6-甲氧基-7-(3-哌啶-1基丙氧基)喹唑啉_4_基)-#-(4-異丙基苯基)_哌嗪-1-甲酰胺的新工藝，該工藝方法包括如下步驟: ①以3-甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯I為原料，和I，3-二溴丙烷反應轉化為醚化合物2 ②化合物2在混酸中硝化得到化合物3； ③硝基化合物與哌啶反應得到化合物4，粗產物通過硅膠、硅藻土和活性炭的混合物過濾提純，以去除可能毒化鈀碳催化劑的雜質； ④化合物4催化氫化得到胺基化合物5； ⑤化合物5與原甲酸三甲酯、或者原甲酸三乙酯/乙酸銨反應得到高收率的化合物6 ； ⑥化合物6與二氯亞砜、或者草酰氯、或者三氯氧磷反應得到化合物7； ⑦在極性溶劑中化合物7和10反應得到坦度替尼粗品； ⑧中間體10由取代苯胺9和三光氣、哌嗪反應得到； ⑨粗品8通過重結晶提純，得到純度超過99.8%的純品坦度替尼。步驟①中，反應的溶劑為丙酮、四氫呋喃、乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺；反應的烷基化原料為I，3-二溴丙烷或者I，3-二氯丙烷。步驟②中，濃硝酸、濃硫酸和醋酸溶劑的比例為1:1:10以及反應溫度控制在50-60 度。步驟③中，哌啶在碘化四丁基胺催化劑存在下與3反應得到4。產物4通過精確調配的硅膠、硅藻土和活性炭填料過濾提純，去除絕大部分雜質，特別是可能毒化鈀碳催化劑的雜質；硅膠、硅藻土和活性炭的比例為1:1:1。步驟④中，采用鈀碳催化劑，而避免使用二氧化鉬，降低成本。步驟⑤中，反應用醇作溶劑，原料與原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯/乙酸胺反應關環得到高純度的化合物6。步驟⑥中，氯化試劑為二氯亞砜、或者草酰氯、或者三氯氧磷，溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或者1，2-二氯乙烷；粗產物7可以通過具有硅膠、硅藻土和活性炭的混合填料進行過濾而提純；硅膠、硅藻土和活性炭的比例為1:1:1。步驟⑦中，溶劑為2-5個碳的醇、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜。步驟⑧中，化合物10通過取代苯胺9和三光氣、哌嗪反應得到。步驟⑨中，重結晶溶劑為反應溶劑為乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、石油醚或者混合溶劑。傳統合成路線中，步驟①采用1，3-二氯丙烷，反應需要長達數小時甚至廣2天。工時長，能耗大。改用1，3-二溴丙烷后，反應在2小時內基本完成。傳統合成路線中，步驟②采用醋 酸作溶劑，濃硝酸作硝化試劑，在(Γ20度下耗時 (Γ數十小時完成硝化反應。本專利技術添加一定量的濃硫酸，并升高反應溫度，促使反應在半小時內完成，效率高，能耗低。傳統合成路線中，步驟③由于在第一步采用的是I，3-二氯丙烷或者1-溴-3-氯丙烷，導致哌啶反應非常緩慢。本專利技術改用溴化物后，反應時間縮短，收率提高。傳統方法得到的產物需要通過硅膠柱層析提純，否則雜質容易毒化二氧化鉬催化劑。本專利技術簡化了提純方法:粗產品的溶液通過硅膠、硅藻土、活性炭過濾，可以去除大部分雜質，得到的化合物4的純度可以適應步驟④的催化還原。步驟④中，采用相對廉價的鈀碳催化劑代替二氧化鉬，而且催化劑可以循環使用，大幅度降低成本。步驟⑤中，采用原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯在60度下關環，收率超過95%。本專利技術的優點在于: 一、本專利技術使用廉價易得的3-甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯為原料，避免了專利方法中繁瑣的保護和解保護步驟，縮短了合成路線； 二、本專利技術通過加入少量濃硫酸來調配混酸，把硝化的反應時間由24小時縮短為0.5^1小時，大幅度降低能耗，提高了效率； 三、本專利技術用通過硅膠、硅藻土或者活性炭過濾的方法提純中間體4，避免了繁瑣的柱層析過程，縮短工時，降低成本，也大幅度減少溶劑使用量，從而減少對環境的危害； 四、催化還原反應的催化劑由昂貴的二氧化鉬改為廉價的鈀碳，而且催化劑實現循環使用，大幅度降低成本； 五、采用原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯代替甲酰胺，使合成化合物6的反應溫度由大于200度降低為50-60度，反應時間由12小時縮短為0.5小時，關環反應的能耗降低80%以上，產物純度大于95%，三廢排放很少； 六、全路線合成一共7步，每一步都只要洗滌、濃縮、重結晶或者過濾即可得到高純度的中間體或者產物，無需冗長的提純過程； 七、本專利技術工藝條件溫和，所有操作的本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種坦度替尼的合成新工藝，其特征在于該工藝包含如下步驟：①以3?甲氧基?4?羥基苯甲酸甲酯1為原料，和1，3?二溴丙烷反應轉化為醚化合物2；②化合物2在混酸中硝化得到化合物3；③硝基化合物與哌啶反應得到化合物4，粗產物通過硅膠、硅藻土和活性炭的混合物過濾提純，以去除可能毒化鈀碳催化劑的雜質；④化合物4催化氫化得到胺基化合物5；⑤化合物5與原甲酸三甲酯、或者原甲酸三乙酯/乙酸銨反應得到高收率的化合物6；⑥化合物6與二氯亞砜、或者草酰氯、或者三氯氧磷反應得到化合物7；⑦在極性溶劑中化合物7和10反應得到坦度替尼粗品；⑧中間體10由取代苯胺9和三光氣、哌嗪反應得到；⑨粗品8通過重結晶提純，得到純度超過99.8%的純品坦度替尼。

【技術特征摘要】
1.一種坦度替尼的合成新工藝，其特征在于該工藝包含如下步驟: ①以3-甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯I為原料，和1，3-二溴丙烷反應轉化為醚化合物2 ； ②化合物2在混酸中硝化得到化合物3； ③硝基化合物與哌啶反應得到化合物4，粗產物通過硅膠、硅藻土和活性炭的混合物過濾提純，以去除可能毒化鈀碳催化劑的雜質； ④化合物4催化氫化得到胺基化合物5； ⑤化合物5與原甲酸三甲酯、或者原甲酸三乙酯/乙酸銨反應得到高收率的化合物6； ⑥化合物6與二氯亞砜、或者草酰氯、或者三氯氧磷反應得到化合物7； ⑦在極性溶劑中化合物7和10反應得到坦度替尼粗品； ⑧中間體10由取代苯胺9和三光氣、哌嗪反應得到； ⑨粗品8通過重結晶提純，得到純度超過99.8%的純品坦度替尼。2.根據權利要求1所述的工藝方法，其特征在于步驟①中，反應的溶劑為丙酮、四氫呋喃、乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺；反應的烷基化原料為1，3-二溴丙烷或1，3-二氯丙烷。3.根據權利要求1所述的工藝方法，其特征在于步驟②中，濃硝酸、濃硫酸和醋酸溶劑的比例為I:1:...

【專利技術屬性】
技術研發人員：朱志成，
申請(專利權)人：朱志成，
類型：發明
國別省市：