本文描述了用于治療神經(jīng)疾病的組合物，所述神經(jīng)疾病包括與有害的蛋白質聚集，異常的蛋白質折疊有關的疾病，諸如腦的生成淀粉的疾病，和/或神經(jīng)變性自身免疫疾病。還描述了使用所述組合物的方法。具體而言，意欲使用蛋白體和/或醋酸格拉替美來治療神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病和神經(jīng)變性自身免疫疾病如多發(fā)性硬化的方法，其中所述醋酸格拉替美是以亞微米乳劑或納米乳劑的形式存在。
【技術實現(xiàn)步驟摘要】
本申請是申請日為2005年6月27日的題為“”的中國專利申請N0.200580021196.1的分案申請。關于在聯(lián)邦政府贊助研究和發(fā)展下進行本專利技術的權利的聲明本專利技術在國家健康和人類服務部門(Department of Health and HumanServices)提供的基金下，由政府支持進行。政府對本專利技術享有確定的權利。對相關申請的交叉參考本申請要求提交于2004年6月25日的美國臨時專利申請60/582，999的優(yōu)先權的權益，將其全部內容原樣特此并入本文作為參考。專利
描述了用于治療神經(jīng)疾病的組合物，所述神經(jīng)疾病包括與有害的蛋白質聚集，異常的蛋白質折迭有關的神經(jīng)變性疾病和/或神經(jīng)變性自身免疫疾病諸如腦生成淀粉病(brain amylogenic disease)。還描述了使用所述組合物的方法。專利技術背景神經(jīng)疾病的特征通常在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一個或多個區(qū)域的神經(jīng)元的損失。神經(jīng)疾病的實例包括阿爾茨海默病、神經(jīng)纖維瘤病、亨廷頓舞蹈病、抑郁癥、肌萎縮性脊髓側索硬化、多發(fā)性硬化、中風、帕金森病、和多梗死性癡呆。它們在起源和進展上都是復雜的并且已被證實是一些最難于治療的疾病類型。事實上，對于一些神經(jīng)疾病而言，沒有獲得提供顯著治療益處的藥物。在提供治療中的難度是這些疾病對它們的受害者所具有的更加悲慘的破壞性影響。阿爾茨海默病( AD)是神經(jīng)變性腦部疾病，其臨床上的特征在于進行性的記憶、認知、推理、判斷和情緒穩(wěn)定性的損失，其逐漸導致深刻的智力衰退和最終的死亡。AD是成年人中進行性精神病癥(癡呆)的最常見原因，并且被認為代表在美國的第四最常見醫(yī)學死亡原因。已經(jīng)在世界上所有的人種和種族中觀察到AD，并且其代表著主要的目前和未來的公眾健康問題。目前估計所述疾病只在美國就影響約四百萬個體。目前AD是不可治愈的。已經(jīng)將某些療法的施用用于治療人中的AD的癥狀。然而，目前尚不知道在人中有效預防AD或逆轉其癥狀或進程的治療方法。具有AD的個體的腦部顯示被稱為老年斑的特征性的病變，和神經(jīng)原纖維纏結。AD的老年斑特征最頻繁地細胞外定位，而神經(jīng)原纖維纏結最頻繁地細胞內定位。大量這些病變通常見于患有AD的患者中，在其人腦的對于記憶和認識功能是重要的一些區(qū)域中。在更局限解剖學分布中的更少數(shù)量的這些病變有時會在沒有患有臨床上的AD的老年人的腦中發(fā)現(xiàn)。AD的老年斑的主要化學組分和血管淀粉狀蛋白沉積(淀粉樣血管病)特征是被稱為淀粉樣-β肽(Α β)的蛋白質，其也可以被稱為βΑΡ、ΑβΡ或β/Α4。包含Αβ的細胞外斑塊可以是密集的或分散的。密集的斑塊通常被稱為原纖維斑。Αβ首先被純化，部分氨基酸序列報道于 Glenner 和 Wong (1984)，Biochem.Biophys.Res.Commun.120:885-890 中。對于前面28個氨基酸的分離方法和序列數(shù)據(jù)描述于美國專利號4，666，829中。具有超過40個數(shù)目的氨基酸的Αβ的形式首先由Kang et al.(1987)Nature 325:733-736報道。在神經(jīng)病理學上，AD在不同程度上被表征為四個主要的病變:a)神經(jīng)元內，神經(jīng)原纖維纏結(NFT)的細胞質沉積，b)被稱為神經(jīng)炎性斑塊的實質淀粉狀蛋白沉積，c)腦血管Αβ淀粉樣變性病(例如淀粉樣血管病)，和d)突觸和神經(jīng)元損失。AD的關鍵事件之一是作為不可溶的纖維塊的淀粉狀蛋白(例如Αβ肽)的沉積(淀粉樣變性病發(fā)生)，其導致圍繞腦血管壁的細胞外神經(jīng)炎癥斑塊和沉積。神經(jīng)炎癥斑塊和腦淀粉樣血管病的主要成分是A β，盡管這些沉積還可以包含其它蛋白質諸如糖胺聚糖和載脂蛋白。Solomon, B.et al.(1997) PNAS 94(8):4109-12 顯示針對 A β 的 N 端的單克隆抗體可以結合于Αβ肽的預先存在的裝配方式并使其解聚，和/或在體外預防原纖維聚集和預防對于神經(jīng)元細胞培養(yǎng)物的毒性。Schenk，D.et al.,Nature 400(6740):173-177(1999)證實用淀粉狀蛋白_β的免疫在PDAPP轉基因小鼠中減弱了阿爾茨海默病樣病理，所述PDAPP轉基因小鼠充當?shù)矸蹱畹鞍?β沉積和阿爾茨海默病樣神經(jīng)病理學的動物模型。他們報道在阿爾茨海默病樣類型的神經(jīng)病理學發(fā)作前免疫幼小的動物有效地預防了 β淀粉狀蛋白斑塊形成、神經(jīng)炎性營養(yǎng)不良和astrogliosis的發(fā)展，而觀察到在阿爾茨海默病類型的神經(jīng)病理學發(fā)作后在老年動物中的治療減少了這些神經(jīng)病理學的程度和進展。這種效果由抗體介導，因為外周施用針對Αβ的抗體已經(jīng)顯示減少了腦實質淀粉狀蛋白的負擔(Bard F.et al.，(2000) Nat.Med.6 (8):916-9)。此外，用新鮮溶解的 A β 1-40 進行鼻內免疫減少了腦淀粉狀蛋白的負擔(Weiner, H.L.et al., (2000) Ann.Neur0.48 (4):567-79)。由 Morgan, D.et al., (2000)Nature 408(6815):982-5;和 Janus, C.et al., (2000)Nature 408(6815):979-82使用動物模型系統(tǒng)進行的研究證實了疫苗誘導的在腦淀粉狀蛋白沉積中的減少導致了認知性改善。另外的研究已經(jīng)解決了相同課題的各個方面，包括Dodart et al., (2002) Nat.Neuroscience5 (5):452-7,和 Kotilinek, L.A.et al., (2002)J.Neuroscience 22(15):6331_5。盡管Αβ疫苗已經(jīng)在使用AD動物模型的各種研究中顯示了一些成功，用被配制在佐劑(QS21)中的Αβ 1-40/42肽免疫的人臨床研究被終止，因為有害和/或不可接受的高發(fā)生的副作用諸如腦膜腦炎。因此，存在對于這樣的治療上可接受的治療方法的需要，所述治療方法用于治療和/或預防AD和與蛋白質聚集相關的相關神經(jīng)變性疾病。自身免疫疾病的特征在于針對自身或自體組織的異常免疫應答。基于涉及的免疫應答(或免疫反應)的類型，哺乳動物中的自身免疫疾病通常可以分成兩種不同類型之一:細胞介導的(即，T細胞介導的)或抗體介導的疾病。多發(fā)性硬化(MS)是T細胞介導的自身免疫疾病(Trapp et al.New Eng.J.Medd.338 (5):278 (1998))。世界上有超過 1，000，000的介于30歲和40歲之間的年輕人具有MS。MS是年輕人中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病并且是神經(jīng)失能的最常見原因。在病理生理學上，循環(huán)的自身反應性T細胞介導在MS患者中觀察到的許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損壞(Rudick et al.New Eng.J.Med.337:1604 (1997))。在MS中，T細胞與髓磷脂堿性蛋白(MBP)反應，所述髓磷脂堿性蛋白是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中髓磷脂的成分。特異于MBP的激活的T細胞可以分離自MS患者的證明支持了這樣的見解，所述見解是MS是自身免疫疾病，其中T細胞破壞了自身或自體神經(jīng)組織(Allegrettaet al.Science:247:778(1990))。目前，用某些抗炎和免疫抑制藥劑來治療MS，這些藥劑包括:(i)皮質類固醇，其具有免疫調節(jié)和免疫抑制兩種效果；(ii)本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術保護點】
一種治療哺乳動物中神經(jīng)疾病或病癥的方法，所述方法包括向需要這種治療的所述哺乳動物施用治療有效量的基于蛋白體的組合物。
【技術特征摘要】
2004.06.25 US 60/582,9991.一種治療哺乳動物中神經(jīng)疾病或病癥的方法，所述方法包括向需要這種治療的所述哺乳動物施用治療有效量的基于蛋白體的組合物。2.權利要求1的方法，其還包括以與所述基于蛋白體的組合物相同的或分離的制劑施用治療有效量的醋酸格拉替美。3.權利要求1的方法，其中所述神經(jīng)疾病或病癥包括有害的蛋白質聚集。4.權利要求1的方法，其中所述神經(jīng)疾病或病癥是多發(fā)性硬化。5.權利要求3的方法，其中所述神經(jīng)疾病或病癥選自由下列各項組成的組:早期發(fā)作的阿爾茨海默病，晚期發(fā)作的阿爾茨海默病，癥狀發(fā)生前的阿爾茨海默病，血清淀粉狀蛋白A (SAA)淀粉樣變性病，朊病毒病，遺傳性冰島綜合征，衰老和多發(fā)性骨髓瘤。6.權利要求3的方法，其中治療所述神經(jīng)疾病或病癥導致可溶性或不可溶性淀粉狀蛋白β肽的減少，并且其中所述不可溶的淀粉狀蛋白β肽包括原纖維淀粉狀蛋白β肽。7.權利要求6的方法，其中所述淀粉狀蛋白β肽是不可溶的。8.權利要求1的方法，其中所述神經(jīng)疾病或病癥是淀粉狀蛋白性病。9.權利要求8的方法，其中所述淀粉狀蛋白性病是阿爾茨海默病。10.權利要求9的方法，其中所述治療淀粉狀蛋白性病包括預防增加的淀粉狀蛋白負載，維持目前的淀粉狀蛋白負載或減少腦中的淀粉狀蛋白負載。11.權利要求10的方法，其中所述淀粉狀蛋白是β-淀粉狀蛋白。12.權利要求10的方法，其中所述淀粉狀蛋白負載...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：D·弗倫克爾，R·馬龍，D·布爾特，H·L·韋納，
申請(專利權)人：魁北克益得生物醫(yī)學公司，布里格姆與婦女醫(yī)院公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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