一種口服藥物組合物制造技術(shù)

一種口服組合物，其包含微囊，微囊在液體、半液體或固體芯內(nèi)包含一種或多種治療性或預(yù)防性物質(zhì)。微囊的釋放概況是沿胃腸道的一個(gè)或多個(gè)部位釋放活性形式的物質(zhì)以使吸收和/或治療效果最大化。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
—種口服藥物組合物本專利技術(shù)專利申請是國際申請?zhí)枮镻CT/IE2008/000040，國際申請日為2008年4月4日，進(jìn)入中國國家階段的申請?zhí)枮?00880018317.0,名稱為“一種口服藥物組合物”的專利技術(shù)專利申請的分案申請。本專利技術(shù)涉及多微囊或微球調(diào)節(jié)釋放組合物
技術(shù)介紹
構(gòu)成藥物治療干預(yù)的基本原理在于，需要能夠與其特異性受體相互作用的藥物分子。為滿足這種需要，藥物配制技術(shù)發(fā)展了提高藥物溶解度和使溶解的藥物分子維持在單分子形式的方法。胃腸道(GIT)的內(nèi)容物和介質(zhì)主要是水性的。藥物在GIT中的溶解度取決于其物理化學(xué)性質(zhì)，并且受到pH、膽汁鹽、細(xì)菌、含水量等因素的影響。通常，根據(jù)局部pH，水溶性或親水性藥物在GIT中易溶而水溶性差的疏水或親脂性藥物在GIT中不溶或溶解度有限。已經(jīng)發(fā)展了各種技術(shù)來提高疏水和親脂性藥物的溶解度。也發(fā)展了其他技術(shù)來提高或維持PH敏感藥物的溶解度，以防止在酸性、中性或堿性環(huán)境中發(fā)生沉淀。采用傳統(tǒng)口服藥物遞送技術(shù)，已經(jīng)證明結(jié)腸遞送難以實(shí)現(xiàn)，尤其是水溶性有限的小分子藥物。這種困難源于疏水或親脂性藥物在水性環(huán)境中易發(fā)生聚集的傾向。因此，需要一種技術(shù)，該技術(shù)能夠在親水、疏水或親脂性藥物從口服給藥劑型釋放時(shí)實(shí)現(xiàn)其溶解度的均等化，不論藥物在GIT的何處釋放，包括在結(jié)腸中釋放。 控釋制劑與常規(guī)丸劑或藥丸劑型一致，主要適合水溶性藥物，從這些劑型釋放時(shí)易于溶解在水性GIT環(huán)境中。然而，常規(guī)劑型不利于疏水或親脂性藥物，優(yōu)選將其配制成非粉末，例如配制成各種脂基或基于提高溶解度的賦形劑的其他液體、半固體或固體形式。需要能使任何化合物以可溶形式釋放到GIT任何區(qū)域中的技術(shù)。開發(fā)脂基制劑來提高不溶于水的化合物的溶解度，總是采取油、乳劑、混懸劑、蠟狀形式、膠體、脂質(zhì)體或其他非粉末或固體形式。此外，利用脂基制劑來提高不易由腸進(jìn)入血流的化合物(包括疏水化合物)的滲透性。將這些脂基制劑以大的軟明膠膠囊的形式給予對象。大的軟明膠膠囊柔軟而柔韌并具有密封，它們不適合進(jìn)一步加工，包括用控釋聚合物進(jìn)行包衣。即使對該劑型進(jìn)行均勻而有效的包衣，一旦控釋包衣出現(xiàn)裂口，全部膠囊內(nèi)容物將以突釋樣效果釋放。沒有包衣的情況下，藥物以可能高于治療指數(shù)的量釋放入胃，因而導(dǎo)致長時(shí)間的毒副作用。因此，需要開發(fā)能夠克服與大的軟明膠膠囊形式的限制有關(guān)的控釋技術(shù)。與許多藥物有關(guān)的另一個(gè)問題在于，當(dāng)這些藥物從小腸通過一直到結(jié)腸的過程中，它們以不同的效率吸收。在一些情況下，將水溶性差的藥物配制成脂基非粉末形式或溶解度提高的粉末形式，這些劑型在小腸而非結(jié)腸中吸收。在一些情況下，且不說提高一些脂基制劑(例如乳液基制劑)的溶解度也能提高水溶性和水溶性差的藥物的腸吸收，通過提高與膽汁鹽和其他內(nèi)源性乳化劑的相互作用，形成主要在小腸上部中更容易吸收的藥物膠束。通常，由于各種原因使得藥物活性劑在腸道特定位置靶向釋放的pH依賴性系統(tǒng)并不可靠。例如，母體藥物的過早釋放和相關(guān)的全身吸收可導(dǎo)致近端腸道PH處于或高于臨界觸發(fā)pH。或者，不完全或最小釋放可能是因?yàn)槭芑紖^(qū)域遠(yuǎn)端的位置發(fā)生臨界pH。Nugent等，Gut 48，第571-577(2001)頁，綜述了 pH依賴性遠(yuǎn)端腸道遞送方法的潛在問題，指出對象間的腸PH存在差異。美國專利5，716，648描述了一種口服組合物，該組合物具有pH-依賴性可溶包衣，也包含調(diào)節(jié)PH的堿性物質(zhì)以嘗試補(bǔ)償“低于正常腸道pH”的患者。其他方法包括美國專利5，866，619所述方法，該方法一般涉及非pH依賴性的結(jié)腸藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)涉及含糖聚合物，由結(jié)腸酶降解。另一個(gè)例子由美國專利6，506，407提供，該專利一般描述了一種結(jié)腸特異性藥物釋放系統(tǒng)，該系統(tǒng)將PH依賴性外包衣和糖基質(zhì)的摻入進(jìn)行組合，腸道菌群酶降解后產(chǎn)生有機(jī)酸，然后有機(jī)酸溶解酸溶性內(nèi)包衣。其他例子在美國專利申請2002/0098235中提供，該申請揭示了使用多重pH依賴性包衣來降低包衣破裂的影響。美國專利申請2001/0055616揭示了用于治療腸道疾病的藥丸制劑，該制劑利用PH依賴性腸溶包衣來實(shí)現(xiàn)從非凝膠形成性含藥聚合物基質(zhì)芯體的靶向釋放。美國專利申請2001/0036473揭示了一種在羥丙基甲基纖維素膠囊上的pH依賴性包衣以實(shí)現(xiàn)腸和結(jié)腸遞送。美國專利申請2001/0026807揭示了淀粉膠囊上的多種包衣，包括PH-依賴性材料、氧化還原敏感材料和細(xì)菌降解材料，以實(shí)現(xiàn)結(jié)腸遞送。使口服給予的藥物靶向結(jié)腸的各種方案包括:藥物與載體共價(jià)鍵合，包括提高穩(wěn)定性以及可能增加親水性的載體；用PH-敏感的聚合物進(jìn)行包衣；配制定時(shí)釋放系統(tǒng)，利用被結(jié)腸菌群特異性降解的載體；生物粘附性系統(tǒng)；和滲透控釋的藥物遞送系統(tǒng)。已開發(fā)了各種前藥(柳氮磺吡啶、伊沙拉嗪(ipsalazine)、巴沙拉嗪和奧沙拉嗪)，旨在遞送5_氨基水楊酸(5-ASA)以實(shí)現(xiàn)炎性腸病( IBD)的局部化療。研究了微生物降解的聚合物，尤其是偶氮交聯(lián)的聚合物在使藥物靶向至結(jié)腸中的應(yīng)用。某些植物多糖如直鏈淀粉、菊糖、果膠和瓜爾膠在胃腸道酶的存在下保持未受影響，可用于配制結(jié)腸靶向藥物遞送系統(tǒng)。此外，植物多糖與甲殼類提取物(包括殼聚糖或其衍生物)的組合已證明是感興趣的材料，可用于開發(fā)結(jié)腸遞送系統(tǒng)。利用pH作為觸發(fā)因素以使藥物在結(jié)腸中釋放的概念是基于pH條件沿胃腸道存在連續(xù)變化。已經(jīng)開發(fā)了基于該原理的時(shí)間依賴性藥物遞送系統(tǒng)，直到離開胃3-4小時(shí)后才釋放藥物。也利用氧化還原敏感的聚合物和生物粘附性系統(tǒng)來將藥物遞送至結(jié)腸內(nèi)。pH-敏感的系統(tǒng)利用一些普遍接受的觀點(diǎn):人GIT的pH從胃(pH 1-2,消化過程中增加至4)至消化部位小腸(pH 6-7)逐步增加，到遠(yuǎn)端回腸增加至7-8。對片劑、凝膠和藥丸用PH-敏感的聚合物進(jìn)行包衣可提供延遲釋放，保護(hù)活性藥物免于接觸胃液。然而，用于結(jié)腸靶向的聚合物應(yīng)能夠耐受胃部和小腸近側(cè)較低的PH值，并且能夠在末端回腸，優(yōu)選在回盲連接處的中性微堿性PH下降分解。Lorenzo-Lamosa等(結(jié)腸藥物遞送的微囊化殼聚糖微球的設(shè)計(jì)(Designof microencapsulated chitosan microspheres for colonic drug delivery), JContro I Re I，52:109-118，1998)制備了一種系統(tǒng)并闡述了該系統(tǒng)的效能，該系統(tǒng)將特異的生物可降解性和PH依賴的釋放行為進(jìn)行組合。該系統(tǒng)由包封在丙烯酸微球內(nèi)的含有雙氯芬酸鈉作為模型藥物的殼聚糖微芯構(gòu)成。使用噴霧干燥將藥物有效包封在殼聚糖微芯內(nèi)，然后采用油包油溶劑蒸發(fā)方法微囊化到Eudragit L-1OO和Eudragit S-100中。改變殼聚糖分子量或者殼聚糖鹽的類型可以調(diào)節(jié)藥物從殼聚糖多重儲庫系統(tǒng)的釋放。而且，通過用Eudragit 對殼聚糖微芯進(jìn)行包衣，可獲得完美的pH依賴性釋放概況。類似地，在有或沒有殼聚糖的條件下，藥物與各種Eudragit聚合物在存在或不存在殼聚糖、膠凝劑等物質(zhì)時(shí)的熔融擠出具有結(jié)腸特異性釋放的潛力。多糖(單糖聚合物)保持完整，因?yàn)樗鼈兡褪芪改c酶的消化作用。多糖基質(zhì)在胃和小腸的生理學(xué)環(huán)境中保持完整，但是一旦到達(dá)結(jié)腸，它們受到細(xì)菌多糖酶的作用而導(dǎo)致基質(zhì)降解。這類天然聚合物適用于藥物遞送本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種口服組合物，其包含微囊，所述微囊在液體、半固體或固體芯內(nèi)包含活性藥物，所述微囊的釋放概況是在結(jié)腸內(nèi)釋放活性形式的活性藥物，所述活性藥物選自：免疫抑制劑；羥化酶抑制劑；含或不含佐劑的抗原；疫苗；布地奈德；COX?II抑制劑；核因子κB(NFκB)激活劑；κB?α(IKκB?α)激酶抑制劑和/或其共價(jià)或非共價(jià)的衍生物；煙堿和/或其衍生物；胰島素、胰島素增敏劑、磺胺、胰高血糖素?樣肽中的一種或組合；TNFα抑制劑。

【技術(shù)特征摘要】
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：I·庫爾特，
申請(專利權(quán))人：希格默伊德藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：