本發明專利技術公開了醋酸鑭或其水合物治療血磷酸鹽過多癥的用途，本發明專利技術的醋酸鑭或其水合物在許多試驗中比碳酸鑭表現出更好的與磷離子結合的能力，且有優于碳酸鑭的性能。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及醫藥
，更具體地說，涉及醋酸鑭或其水合物治療血磷酸鹽過多癥的用途。
技術介紹
血磷酸鹽過多癥即高磷血癥，是慢性腎衰的并發癥之一，80%的腎透析病人患有此癥。該病癥除引起骨折等骨骼方面的疾病外，還會造成心血管系統的損害，據報導患者中約有50%的患者會因此而死亡(沈磊、晉展.抗高磷酸血癥新藥碳酸鑭.藥學進展，2005，29(6):286-287.)。目前該病的治療主要為飲食控制和使用磷酸鹽結合劑。磷酸鹽結合劑可以螯合食物中的磷及阻止胃腸道中磷的吸收。常用的磷酸鹽結合劑包括含鋁的磷結合劑，如氫氧化鋁；含鈣的磷結合劑，如碳酸鈣、醋酸鈣；以及含鎂的磷結合劑，如碳酸鎂等。其中，氫氧化鋁是磷結合力最強的降磷藥物，但長期臨床發現服用鋁制劑易有鋁中毒現象，目前已較少使用。在使用鈣鹽時，長期服用易弓I起脹氣、噯氣及便秘，導致心血管鈣化等心血管疾病。在使用含鎂的磷結合劑時，對于腎衰者容易引起高血鎂癥。此外，先令公司(Shire)研發上市了碳酸鑭,商品名為Fosrenol。作為一種非鈣、非鋁的磷酸結合劑，碳酸鑭具有與傳統結合劑同樣降低病人血清中的磷酸鹽水平的作用。水合碳酸 鑭已用于治療高磷血癥(參見例如美國專利5，968，976)和腎衰竭者的高磷血癥(參見例如JP1876384)。經選擇的碳酸鑭水合物可以經胃腸道施用用于治療腎衰竭病人的血磷酸鹽過多癥(CN 96193918.4，1996.3.19)。然而臨床結果表明，碳酸鑭應避免長期服用，雖然一般認為稀土元素是低毒元素，但金屬鑭在體內蓄積的安全后果還缺少臨床數據。服用碳酸鑭最常見的副作用是胃腸道反應，其發生率比傳統的磷酸結合劑高約6%，這種差距可以解釋為長期給藥之故。碳酸鑭與傳統藥物相比，嚴重副作用的發生率和致死率分別為65.4%和51.0%及6.0%和2.6%(沈磊、晉展.抗高磷酸血癥新藥碳酸鑭.藥學進展，2005，29 ￠):286-287.)。因此，本領域仍然存在這樣的需求:希望得到一種臨床使用更安全有效的、與磷離子結合能力更好的、性能優越的磷結合劑。
技術實現思路
本專利技術人對醋酸鑭進行了大量的研究，令人驚奇地發現了醋酸鑭在許多試驗中比標準的商品碳酸鑭表現出更好的與磷離子結合的能力，且有優于碳酸鑭的性能。本專利技術的目的是提供醋酸鑭或其水合物治療血磷酸鹽過多癥的用途。具體地說，一方面，本專利技術提供了一種藥物組合物，其包含La (CH2COO) 3.XH2O形式的醋酸鑭和藥學上可接受的載體(或輔料)，這里，X的值為0-9，優選0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、或 6，更優選 0.5-1.5。本專利技術提供的醋酸鑭藥物組合物，其中，醋酸鑭在所述藥物組合物中的重量百分比含量為I至99%，優選地，10至80%，這里，所述重量百分比是以無水的醋酸鑭計。本專利技術提供的醋酸鑭藥物組合物可制成適于口服的劑型，包括口服固體劑型，如片劑(包括咀嚼片)、膠囊、散劑、顆粒劑或包衣丸；也可以是口服液體劑型，如懸浮液或糖槳。本專利技術提供的醋酸鑭藥物組合物制成適于口服固體劑型或口服液體劑型，這里所述的載體(或輔料)可選自現有技術中已知的，而且，本領域的技術人員可根據需要選擇適于制備口服固體劑型或口服液體劑型的常規載體(或輔料)。例如參考——奚念朱主編，《藥劑學》(第三版)，人民衛生出版社，1994年。另一個方面，本專利技術提供了含醋酸鑭藥物組合物的制備方法，包括如下步驟:(I)制備 La (CH2COO) 3.XH2O 形式的醋酸鑭；(2)將步驟(I)得到的La (CH2COO) 3.ΧΗ20形式的醋酸鑭與藥學上可接受的載體混合。本專利技術提供的含醋酸鑭藥物組合物的制備方法，其中，無水的醋酸鑭可以采用下列方法制備:(i)取IOg氧化鑭加至盛有500mL醋酸酐的反應瓶中，攪拌下加熱，回流反應6 IOh至反應結束；生成的產物沉積于容器底部，過濾，產物置于裝有固體氫氧化鉀和無水氯化鈣的真空干燥器中干燥24小時以上，再將產物置于真空干燥箱中，于100°C，一 0.095MPa下干燥。或者(ii) 取IOg氧化鑭溶于500mL 50%醋酸溶液中，用蒸氣浴加熱下攪拌溶解；若有少量不溶物殘留在容器底部，過濾將之除去；將所得濾液置減壓濃縮除去大部分溶劑；放置冷卻后析出晶體；過濾收集晶體，將其置于裝有粒狀氫氧化鈉及高氯酸鎂的真空干燥器中，抽真空進行干燥，得到水合醋酸鑭；可用下述A法或B法除去結晶水。A法:將得到的水合醋酸鑭在150°C于抽真空條件下加熱至恒重，得到無水醋酸鑭。B法:取IOg得到的醋酸鑭水合物，置于反應瓶中，加入無水的N，N—二甲基甲酰胺150mL，攪拌使醋酸鑭盡可能溶解于DMF中，然后加入無水甲苯200mL，蒸餾除去甲苯水共沸物，生成的La (CH3COO) 3.DMF析出。過濾，用乙醚洗滌，收集晶體放至置無水氯化鈣和五氧化二磷的真空保干器中保存。最后將晶體置于真空干燥箱置中在180°C左右加熱，以除去DMF，得到無水醋酸鑭。本專利技術中所使用的La (CH2COO)3 -XH2O形式的醋酸鑭用元素分析(La、C和H)、TGA分析測試，從而確定其分子式。第三方面，本專利技術提供了含有醋酸鑭藥物組合物治療血磷酸鹽過多癥的藥物方面的應用。對于本專利技術的含有醋酸鑭藥物組合物，可以用通常的藥理學方法來確定適用的劑量。每日需要的醋酸鑭劑量為0.l-20g (以無水醋酸鑭計)，優選約0.5-15g;可采用口服的方式，并且可以采用每日一次或多次的方式。本專利技術提供了不用將任何的鑭進入血流就能結合磷酸鹽的可能性，這樣就不會引起毒性作用的問題。與現有技術相比，本專利技術提供的醋酸鑭藥物組合物具有安全性更好、降低磷酸鹽更迅速的優點。本專利技術所涉及的TGA測試儀器及測試條件為:美國Perkin Elmer ThermalAnalysis Pyris I TGA ;以 10°C/min 速度加熱，從 25°C至 500°C。附圖說明圖1表示的是實施例2制備水合醋酸鑭的TGA圖譜。具體實施例方式下面通過具體的實例來進一步敘述本專利技術的實施方案。對于本領域普通技術人員而言，在本專利技術的教導下，根據現有技術可對下列實例進行修改，但仍然屬于本專利技術請求保護的范圍。實施例1取IOg氧化鑭加至盛有500mL醋酸酐的反應瓶中，攪拌下加熱，回流反應6 IOh至反應結束。生成的產物沉積于容器底部，過濾，產物置于裝有固體氫氧化鉀和無水氯化鈣的真空干燥器中干燥24小時以上，再將產物置于真空干燥箱中，于100°C，一 0.095MPa下干燥。將得到的無水醋酸鑭粉狀物與阿巴斯甜混合即得散劑。實施例2取IOg氧化鑭溶于50 0mL 50%醋酸溶液中，用蒸氣浴加熱下攪拌溶解。若有少量不溶物殘留在容器底部，過濾將之除去。將所得濾液置減壓濃縮除去大部分溶劑。放置冷卻后析出晶體。過濾收集晶體，將其置于裝有粒狀氫氧化鈉及高氯酸鎂的真空干燥器中，抽真空進行干燥，得到水合醋酸鑭(0.5、1、1.5、2、3、4、5、或6摩爾水)。其中1.5摩爾水的水合醋酸鑭TGA如圖1。A法:將上述的水合醋酸鑭在150°C于抽真空條件下加熱至恒重，得到無水醋酸鑭。B法:取IOg醋酸鑭水合物，置于反應瓶中，加入無水的N，N—二甲基甲酰胺150mL，攪拌使醋酸鑭盡可能溶解于DMF中，然后加入無水甲本文檔來自技高網...
【技術保護點】
醋酸鑭或其水合物在制備治療血磷酸鹽過多癥的藥物中的應用，這里，所述的水合物為大于0、且小于或等于9個摩爾的水。
【技術特征摘要】
...
【專利技術屬性】
技術研發人員：許永翔，冒郭琴，
申請(專利權)人：南京卡文迪許生物工程技術有限公司，許永翔，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。