新型免疫調(diào)節(jié)劑和抗炎化合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了二氫乳清酸脫氫酶抑制劑(I)、其制備方法、含有其的藥物組合物和治療、預(yù)防和/或改善其中已知所述二氫乳清酸脫氫酶的抑制顯示出有益效果的疾病或病癥的方法。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)提供了二氫乳清·酸脫氫酶抑制劑、其制備方法、含有其的藥物組合物和治療、預(yù)防和/或改善其中已知所述二氫乳清酸脫氫酶的抑制顯示出有益效果的疾病或病癥的方法。
技術(shù)介紹
最近，過去的大量研已經(jīng)致力于發(fā)現(xiàn)和理解與各種疾病相關(guān)的酶和生物分子的結(jié)構(gòu)和功能。已經(jīng)成為大量研究的對象的這樣一個重要酶類為二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)。DHODH是催化嘧啶從頭生物合成的第四個步驟的酶。DHODH將二氫乳清酸(DHO)轉(zhuǎn)化為乳清酸(ORO)。人DHODH是普遍存在的黃素單核苷酸(FMN)部分黃素蛋白。在細(xì)菌(基因PyrD)中，DHODH位于胞質(zhì)膜內(nèi)部。在一些酵母中，例如在釀酒酵母(Saccharomycescerevisiae)(基因URA1)中，DHODH為胞質(zhì)蛋白，而在其它真核生物中，其存在于線粒體中(見 Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.，89 (19)，8966-8970)。已經(jīng)在輔因子的基礎(chǔ)上將DHODH分為I類或II類蛋白家族。人DHODH屬于2類家族，與使用延胡索酸鹽或NAD+代替的細(xì)菌家族I類蛋白不同，2類家族利用黃素作為氧化還原輔因子。在細(xì)胞中哺乳動物蛋白錨定在內(nèi)部線粒體小葉上。在那里，DHODH催化DHO轉(zhuǎn)化為0R0,這表示卩密唳從頭生物合成的限速步驟。(見McLean等，Biochemistry 2001,40，2194-2200)。動力學(xué)研究表明了 DHO轉(zhuǎn)化為ORO的順序乒乓機(jī)制(見Knecht等Chem.Biol.1nteract.2000，124，61-76)。第一個半反應(yīng)包括DHO還原為0R0。電子轉(zhuǎn)移至FMN，F(xiàn)MN開始氧化為二氫黃素單核苷酸(FMNH2)。ORO從酶上解離后，由從線粒體內(nèi)膜募得的泛醌分子再生FMNH2。動力學(xué)和結(jié)構(gòu)研究分別顯示了 DH0/0R0和泛醌的兩個不同結(jié)合位點。人DHODH由通過擴(kuò)張環(huán)連接的兩個結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，一個大C端結(jié)構(gòu)域(Met78-Arg396)和一個較小N端結(jié)構(gòu)域(Met30_Len68)。大C端結(jié)構(gòu)域可被充分描述為具有被8個α螺旋圍繞的8個平行β鏈的中心桶的α/β桶狀折疊。由底物結(jié)合袋和結(jié)合輔因子FMN的位點形成的氧化還原位點位于該大C端結(jié)構(gòu)域上。另一方面，小N端結(jié)構(gòu)域由兩個均通過短環(huán)連接的α螺旋(標(biāo)記為α I和ci2)組成。該小N端結(jié)構(gòu)域容納輔因子泛醌的結(jié)合位點。在所謂的疏水補(bǔ)丁中螺旋α I和α 2跨過約10Χ20Λ2的槽，而短α 1-α 2環(huán)在所述槽的窄端。槽形成在α 1-α 2環(huán)附近的FMN腔處結(jié)束的隧道的入口。該隧道向近端氧化還原位點縮小并且以若干帶電或極生側(cè)鏈(Gln47、Tyr356、Thr360和Argl36)結(jié)束。如以上所討論，連同動力學(xué)研究的結(jié)構(gòu)線索表明，可容易地擴(kuò)散至線粒體內(nèi)膜中的泛醌使用該隧道靠近FMN輔因子進(jìn)行氧化還原反應(yīng)(見Baumgartner等,J.Med.Chem.2006,49,1239-1247)。The Journal of Biological Chemistry 2005，280 (23)，21847-21853 中公開的研究正式證明了鑒定不抑制人體酶的惡性瘧原蟲(P.falciparum)DHODH的有效抑制劑的可能性。比較人DHODH晶體結(jié)構(gòu)和瘧疾DHODH氨基酸序列進(jìn)一步表明，有機(jī)會結(jié)合物種特異性抑制劑。在體內(nèi)，DHODH催化合成細(xì)胞生長所必需的嘧啶。抑制DHODH抑制了快速增殖細(xì)胞的生長(病理學(xué)上)，然而以正常速度生長的細(xì)胞可從正常代謝循環(huán)中獲得其需要的嘧啶堿基。免疫反應(yīng)最重要的細(xì)胞類型淋巴細(xì)胞專門利用嘧啶的合成以便其生長并且特別敏感地對DHODH抑制起反應(yīng)。DHODH抑制導(dǎo)致核糖核苷酸單磷酸尿苷(rUMP)的細(xì)胞水平下降，從而將增殖細(xì)胞阻滯于細(xì)胞周期的Gl期。鑒于觀察到當(dāng)該途徑阻斷時淋巴細(xì)胞似乎不能進(jìn)行克隆擴(kuò)張，抑制嘧啶核苷酸從頭合成引起人們很大的興趣。抑制淋巴細(xì)胞生長的物質(zhì)是治療自身免疫性疾病的重要藥物。穩(wěn)態(tài)增殖期間，不依賴于DHODH的補(bǔ)救途徑似乎足以對細(xì)胞供給嘧啶堿基。只不過，周轉(zhuǎn)率高的細(xì)胞，尤其是T和B淋巴細(xì)胞需要從頭途徑以增殖。在這些細(xì)胞中，DHODH抑制終止了細(xì)胞周期進(jìn)展，抑制了 DNA合成并因此抑制了細(xì)胞增殖(見Breedveld等，AnnRheum Dis 2000)。因此，在特征為細(xì)胞增殖異常且不可控，引起慢性炎癥和組織破壞的人類疾病中，DHODH的抑制劑顯示出有益的免疫抑制劑和抗增殖效應(yīng)。人體酶二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)表示表征清楚的小分子量解疾病的抗風(fēng)濕性藥物(DMARD)的靶標(biāo)。一系列的已知DHODH抑制劑包括來氟米特、特立氟胺、布喹那(NSC 368390)(Cancer Research 1992,52,3521-3527)、二氣稀丙基散沫花素(The Journal ofBiological Chemistry 1986，261 (32)，14891-14895)、長刺酸模(Maritimus) (FK 778)(Drugs of the Future 2002,27 (8),733-739)和 Redoxal(The Journal of BiologicalChemistry 2002，277 (44)，41827-41834)，本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2010.05.06 IN 1265/CHE/20101.種式(I)的化合物2.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A選自3.據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1為-C00H。4.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中Y為O。5.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R為H。6.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的X為CH、C-C1、C-F或N。7.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的X1為CH、N或CF。8.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中X2為CH、C-Cl、C-F或N。9.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中X3為CH、C-Cl、C-F或N。10.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中環(huán)B選自11.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中L1和L2不存在。12.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中L1存在而L2為-0-CRaRb。13.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中Cy為14.種下式化合物15.種式(IA)的化合物16.據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中Cy為17.種化合物，其選自: 2-(3，5_ 二氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸 2-(3，5-二氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯磺酸 2-(6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基氨甲?；?苯甲酸 2-(3'-乙氧基-3-氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸 2-(3'-乙氧基-3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(2'-氯-3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-[3，5_ 二氟-3' _(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基氨甲酰基]苯甲酸2_[3' _(芐氧基)_3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；鵠苯甲酸.4，5- 二氯-2- (3-氯-3'-乙氧基-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3-氯-3'-乙氧基-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸.4，5-二氯-2-(3，5-二氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸.4，5-二氯-2-(3'-乙氧基_3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3，5-二氯-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3-氯-5-氟-3'-丙氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3-氯-2'，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3，5-二氯-3'-乙氧基聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸 2-[3_氟-3' _(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基氨甲?；鵠苯甲酸2_[2'-氟-3-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基氨甲?；鵠苯甲酸2-(3，5_ 二氯-2'-氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3，5-二氟-3'-異丙氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3，5_ 二氟-3'-丙氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸.4,5- 二氯-2-{2' , 3- 二氯-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸.4,5- 二氯-2-{2' , 3- 二氯-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸.4,5- 二氯-2-{2' , 3- 二氯-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸.4,5-二氯-2-(2'-氯-3, 5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3-氯-5-氟-3'-異丁氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(2/，3，5-三氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(2/，3，5-三氯聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3，5-二氟-3'-異丁氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2~& - 丁氧基_3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2- (3-氯-3'-乙氧基-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)-6-氟苯甲酸2-[3_氯-5-氟-3' _(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基氨甲?；鵠苯甲酸2-[4-(芐氧基)-2，6_ 二氟苯基氨甲?；鵠苯甲酸2_[3' _(環(huán)戊氧基)_3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；鵠苯甲酸2-(3-氯-3' _(環(huán)戊氧基)-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2_[3' _( 二氟甲氧基)_3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；鵠苯甲酸2-[3_氯-3' _( 二氟甲氧基)-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基]苯甲酸2-(2'-氯-3，5-二氟-5'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3，3'，5_三氟-5'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-[4-(苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，6-二氟苯基氨甲?；鵠苯甲酸2-[4-(苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-氯-6-氟苯基氨甲?；鵠苯甲酸2-(3，5_ 二氟-3' Λ' - 二甲基基聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3，3'，5_三氟-5'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3，3' -二氯-5-氟-5'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-[4- (2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)-2，6- 二氟苯基氨甲?；鵠苯甲酸2-[2-氯-4-(2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)-6-氟苯基氨甲酰基]苯甲酸2-[4-(1, 3- 二甲基-1H-吲唑-5-基)-2，6- 二氟苯基氨甲?；鵠苯甲酸2-(3'-氯-3，5-二氟-5'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3-氯-5-氟-3'，4' - 二甲基基聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(2/，3-二氯-5-氟-5'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(2/，3，5-三氟-5'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(4/ -氯-3，5-二氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3,4/ -二氯-5-氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3-氯-2'，5_ 二氟-5'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3,4/，5_三氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-[2，6-二氟-4-(3-甲基-1H-吲 哚-5-基)苯基氨甲?；鵠苯甲酸2-[2，6-二氟-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基氨甲酰基]苯甲酸2-(3-氯-3'-乙基-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3-氯-3'-乙氧基-2'，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-[2-氯-4-(2,3- 二氫苯并[...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：麥亞潘·穆肅帕拉尼亞潘，普拉西南特·卡西納特·巴瓦爾，斯里坎特·維斯瓦納達(dá)，斯瓦魯普·庫馬爾·V·S·瓦卡蘭卡，加亞特里·斯瓦魯普·梅利卡普迪，
申請(專利權(quán))人：印蔻真治療公司，瑞真藥業(yè)公司，
類型：
國別省市：