5-氯-2,4-二羥基吡啶的合成方法技術

本發明專利技術提供了一種5-氯-2,4-二羥基吡啶（吉莫斯特）的合成方法，包括以下步驟：（a）使式（I）化合物與氯化試劑在有機溶劑中在40℃～70℃下發生氯代反應，得到式（II）化合物；（b）使式（II）化合物在酸性條件的反應體系中，在70℃～90℃下發生水解反應、脫羧反應以及脫烷基反應，得到式（III）化合物5-氯-2,4-二羥基吡啶；其中，式（I）和式（Ii）中的R、R’獨立地選自C1-C4烷基，優選甲基或乙基。本發明專利技術所公開的吉莫斯特的合成方法路線簡短、操作簡便、產率高，產品純度好，易于實現工業化生產。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及化學藥物領域，更特別涉及一種作為二氫吡啶脫氫酶(DPD)抑制劑的5-氯-2,4- 二輕基批唳(吉莫斯特)的合成方法。
技術介紹
5-氯-2，4- 二羥基吡啶(吉莫斯特)是日本Taiho藥品工業株式會社于1999年3月上市的口服抗腫瘤復方藥“替吉奧“的組分之一。復方中替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀的組成摩爾比為1: 0.4: I。替加氟的活性代謝產物5-氟尿嘧啶在體內極不穩定，易被腫瘤組織和正常器官產生的二氫嘧啶脫氫酶(DPD)快速降解失活。而吉莫斯特是一種DPD的可逆競爭性抑制劑，能高效抑制腫瘤組織中DPD，從而減慢5-氟尿嘧啶的分解速度，延長5-氟尿嘧啶的作用持續時間。所以當吉莫斯特與替加氟聯用時就能提高藥物療效。目前，吉莫斯特的合成路線主要有以下幾種:(I)以4-硝基吡啶-N-氧化物為原料，經7步反應而得吉莫斯特(K0LDERCR，DENHHJ.Rec.Tray.Chim.1953.72(2) =285-295)。該合成路線冗長，總收率低，僅為 12%，不利于工業化生產。

【技術保護點】
一種5?氯?2,4?二羥基吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：（a）使式（????????????????????????????????????????????????）化合物與氯化試劑在有機溶劑中在40℃~70℃下發生氯代反應，得到式（）化合物；（b）使步驟（a）中所得到的式（）化合物在酸性條件的反應體系中，在70℃~90℃下發生水解反應、脫羧反應以及脫烷基反應，得到式（）化合物5?氯?2,?4?二羥基吡啶；?其中，式（）和式（）化合物中的R、R’獨立地選自C1?C4烷基。834881dest_path_image001.jpg,546485dest_path_image002.jpg,473990dest_path_image002.jpg,675164dest_path_image003.jpg,258592dest_path_image004.jpg,570625dest_path_image001.jpg,555898dest_path_image002.jpg

【技術特征摘要】
1.一種5-氯-2，4- 二羥基吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步驟:Ca)使式(I)化合物與氯化試劑在有機溶劑中在40°C 70°C下發生氯代反應，得到式(II)化合物； (b)使步驟(a)中所得到的式(II)化合物在酸性條件的反應體系中，在70°C 90°C下發生水解反應、脫羧反應以及脫烷基反應，得到式(III)化合物5-氯-2，4- 二羥基吡啶；2.根據權利要求1所述的5-氯-2，4-二羥基吡啶的合成方法，其特征在于:R、R’獨立地選自甲基或乙基。3.根據權利要求1或2所述的5-氯-2，4-二羥基吡啶的合成方法，其特征在于:在步驟(a)中，所述氯化試劑為N-氯代丁二酰亞胺。4.根據權利要求1所述的5-氯-2，4-二羥基吡啶的合成方法，其特征在于:在步驟Ca)中，所述有機溶劑選自乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環或三氯甲烷中的一種或幾種。5.根據權利要求3所述的5-氯-2，4-二羥基吡啶的合成方法，其特征在于:在步驟Ca)中，所述式(I)化合物與N...

【專利技術屬性】
技術研發人員：朱勇，徐杰，呂敏杰，
申請(專利權)人：蘇州昊帆生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：