一種替吉奧組方中雜質化合物及其制備方法和用途技術

本發明專利技術公開了一種式IV化合物，同時公開了該化合物制備方法及其在替吉奧制劑有關物質的檢查時作為雜質對照品的用途，本發明專利技術的實施有效的控制了替吉奧制劑的質量，從而保證替吉奧制劑臨床使用的安全性和有效性。

【技術實現步驟摘要】
一種替吉奧組方中雜質化合物及其制備方法和用途
本專利技術屬醫藥
，涉及一種替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組方中雜質化合物及制備方法和用途，尤其涉及雜質化合物4,4_ 二(6,10- 二輕基-7-氯-卩比唳基)-正丁醇及其制備方法及質量控制時作為雜質對照品的用途。
技術介紹
替吉奧最早由日本大鵬藥品工業株式會社研制上市，由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀3種成分按照摩爾比1: O. 4 :1的比例組成。1994年進入臨床階段，1999年被批準用于晚期胃癌的治療，以其良好的抗腫瘤效果，較低的毒副作用，被逐漸推廣用于上述各類癌癥的治療，2004年被推薦聯合順鉬(CDDP)作為胃癌治療基本方案，目前替吉奧劑型主要有膠囊和片劑。替吉奧膠囊，又稱S-1、氟特嗪膠囊，是一種有效成分由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復方抗癌藥物，目前已被廣泛用于晚期胃癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌和胰腺癌等腫瘤疾病的治療。替加氟(FT、FT207)是嘧啶類抗癌藥之一，結構式如下權利要求1.一種化合物4，4- 二(6，10- 二羥基-7-氯-吡啶基)-正丁醇，化學結構式如下2.一種化合物4，4-二 ￠,10-二羥基-7-氯-吡啶基)-正丁醇的制備方法，包括以下步驟a、將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀作為反應物混合物，溶于水中50-60°C攪拌反應12-72小時，通過HPLC和HPLC-MS分析監控反應進程，反應完畢蒸干溶劑，得白色固體物；b、將a反應固體生成物使用制備型液相系統制備，從反應混合物中分離出雜質化合物； 色譜條件與系統適用性試驗用動態軸向壓縮色譜柱系統，內徑80mm，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以體積比7 3水-乙腈為流動相；檢測波長為280nm ;流速為200ml/min ;理論塔板數按萘峰計算不低于6000/25cm有效柱長； 取替吉奧樣品粗品，稱取15g，置2000ml燒杯中，量取IOOOml流動相，振搖使溶解，用0. 45 pm濾膜過濾，取濾液為待分離樣品；每次進樣100ml，采集色譜圖，保留時間為6.79min的峰即為所要雜質峰，收集自峰前600mV至峰后600mV的液體，濃縮干燥得目標雜質化合物純品。3.化合物4，4-二(6，10- 二羥基-7-氯-吡啶基)-正丁醇在替吉奧制劑有關物質的檢查時作為雜質對照品的用途。4.根據權利要求3所述的化合物用途，其特征在于替吉奧制劑有關物質檢查時的質量標準為 供試品溶液的配制避光操作，取制劑內容物研制，混合均勻，精密稱取適量，約相當于替加氟50mg，置IOOml量瓶中，加體積比3 7的乙腈水溶液30ml，超聲5min，取出放置至室溫，加體積比3 7的乙腈水溶液至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品； 對照品溶液的配制取雜質化合物對照品約14. 5mg,替加氟對照品約50mg,精密稱定，置IOOml量瓶中，加體積比3 7的乙腈水溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取1ml，置IOOml量瓶中，加體積比3 7的乙腈水溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液； 色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以體積比60 40磷酸鹽緩沖液-甲醇為流動相，檢測波長為220nm，柱溫35°C，替加氟和雜質化合物色譜峰的分離度不低于10.0 ;取對照品溶液15iU注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使有雜質化合物的色譜峰的峰高約為滿量程的20% -25%，再精密量取供試品溶液和對照品溶液各15iU，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至雜質化合物色譜峰保留時間的3倍，供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，以雜質化合物為對照品，按外標法以峰面積計算，含雜質化合物不得大于替加氟標示量的0. 5%，含相對于雜質化合物的保留時間為2. 0的雜質不得大于替加氟標示量的0. 5%,含其他單一雜質不得大于替加氟標示量的0.1%，各雜質總和不得大于0.5%。全文摘要本專利技術公開了一種式IV化合物，同時公開了該化合物制備方法及其在替吉奧制劑有關物質的檢查時作為雜質對照品的用途，本專利技術的實施有效的控制了替吉奧制劑的質量，從而保證替吉奧制劑臨床使用的安全性和有效性。文檔編號G01N24/08GK102993087SQ201110280928公開日2013年3月27日 申請日期2011年9月10日 優先權日2011年9月10日專利技術者趙志全, 張貴民, 魏石磊 申請人:山東新時代藥業有限公司本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種化合物4，4?二(6，10?二羥基?7?氯?吡啶基)?正丁醇，化學結構式如下：FSA00000578036400011.tif

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：趙志全，張貴民，魏石磊，
申請(專利權)人：山東新時代藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：