本發明專利技術涉及一種4-羥基-2-吡啶酮的制備方法，包括：（1）將氰乙酸乙酯和原乙酸三甲酯，攪拌加熱反應，冷卻，重結晶得2-氰基-3-甲氧基-2-丁烯酸乙酯；（2）將上述所得物質和N,N-二甲基甲酰胺縮二甲醇溶解在二甲苯中，回流反應得到2-氰基-3-甲氧基-5-(二甲氨基)-2,4-戊二烯酸乙酯；（3）將上述所得化合物在冰醋酸中攪拌回流反應，得4-甲氧基-2-吡啶酮-3-羧酸乙酯；（4）將4-甲氧基-2-吡啶酮-3-羧酸乙酯、氫溴酸和溶劑混合，回流反應，得到4-羥基-2-吡啶酮。該方法起始原料易得，成本低，收率較高，反應操作簡單，反應路線短，易于工業化生產，具有良好的應用前景。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物堿的制備領域，特別涉及。
技術介紹
4-羥基-2-吡啶酮類化合物是從植物和動物等內生菌的發酵液中提取分離得到的一類新型天然生物堿，同時也是一類重要的藥物中間體如抗真菌藥環吡酮胺、抗腫瘤藥吉莫斯特等(Jessen HJ, Gademann K. 4-Hydroxy-2-pyridone alkaloids:Structuresand synthetic approaches. Nat. Prod. Rep. , 2010, 27:1168-1185 ;唐玉敏，李晶，趙圣印.4-羥基-2-吡啶酮類天然生物堿的研究進展.有機化學，2011，31:9-21 ;趙圣印，黃婧，程建，劉寶碩，陳晨.4-羥基-2-吡啶酮類化合物的合成研究進展.有機化學，2012，32:9-21.)。生物活性研究表明，4-羥基-2-吡啶酮類化合物具有抗真菌、抗菌、 抗病毒和抗腫瘤等多種生物活性，其合成研究一直是天然產物化學和有機合成化學的研究熱點之一。4-羥基-2-吡啶酮的合成方法主要有以下兩種第一種以吡啶為原料經H2O2氧化、硝化、與芐醇反應生成4-芐氧基-N-氧化吡啶，而后經醋酐作用下轉位和Pd/C催化氫化脫芐基合成4-羥基-2-吡啶酮類化合物(林志剛，聞韌，張建革，繆宇平.1-氨基-Y -咔啉衍生物合成方法的研究.中國藥物化學雜志，2003，13:267-269 ；CookPD，Day,RTj Robins RK. An improved synthesis of3-deazacytosine, 3—deazauracil，3-deazacytidine, and3-deazauridine. J. Heterocyclic Chem. 1977，14 (8):1295-1298)，方法二以丙二腈和原乙酸三甲酯為原料經縮合得到2-(l-甲氧基乙烯基)丙二腈，而后與N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇縮合，最后在醋酸中環合得到4-甲氧基-3-氰基-2-吡啶酮，然后經5-位氯代，最后在HBr溶液中脫甲氧基和脫氰基得到5-氯-4-羥基-2-批 P定酮(Mttelbach M, Kastner G, Junek H. Syntheses with nitriles. LXX1.Synthesis of4-hydroxynicotinic acid from butadienedicarbonitriles. ArchPharm, 1985, 318:81-86. Yano S, Ohno T,Ogawa K. Convenient and practical synthesisof 5-chloro-4-hydroxy-2 (IH) -pyridinone. Heterocycles, 1993, 36:145-148),對于該方法文獻尚未有制備4-羥基-2-吡啶酮的報道。對上述兩種合成方法比較發現，方法(I)盡管反應經典，操作簡單，原料易得，但步驟較長，總收率較低，三廢較多，生產成本較高；方法(2)路線較短，但由于丙二腈價格較貴。因為上述方法存在反應路線長、收率低和反應條件時間長等缺點，在大規模生產中成本相對較高。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是提供，該專利技術方法由4-羥基-2-吡啶酮-3-羧酸乙酯脫羧得到4-羥基-2-吡啶酮為首次報道；該方法起始原料易得，成本低，收率較高，反應操作簡單，反應路線短，易于工業化生產，具有良好的應用前景。本專利技術的，包括(I)將氰乙酸乙酯和原乙酸三甲酯，攪拌加熱至13(T135°C，攪拌反應4 5h，冷卻至室溫，重結晶得2-氰基-3-甲氧基-2- 丁烯酸乙酯，其中氰乙酸乙酯和原乙酸三甲酯的摩爾比例為1: f 2 ;(2)將2-氰基-3-甲氧基2- 丁烯酸乙酯和N，N- 二甲基甲酰胺縮二甲醇溶解于二甲苯中，加熱攪拌回流反應4飛h，分離提純，得2-氰基-3-甲氧基-5- ( 二甲氨基)-2，4-戊二烯酸乙酯，其中2-氰基-3-甲氧基-2- 丁烯酸乙酯和N，N- 二甲基甲酰胺縮二甲醇的摩爾比例為1: f 2 ;(3)將化合物2-氰基-3-甲氧基-5-( 二甲氨基)-2，4-戊二烯酸乙酯在冰醋酸中攪拌回流反應3 5h，分離提純，得到4-甲氧基-2-吡啶酮-3-羧酸乙酯，其中化合物2-氰基-3-甲氧基-5-(二甲氨基)-2，4-戊二烯酸乙酯和冰醋酸的重量和體積比例為I克f 10毫升;(4)將化合物4-甲氧基-2-吡啶酮-3-羧酸乙酯、氫溴酸和反應溶劑混合，攪拌回流，分離提純，得到4-羥基-2-吡啶酮，其中氫溴酸與反應溶劑的體積比為1:廣100，4_甲氧基-2-吡啶酮-3-羧酸乙酯和氫溴酸的重量和體積比例為I克I飛毫升。所制備的4-羥基-2-吡啶酮的化學結構式為權利要求1.，包括(1)將氰乙酸乙酯和原乙酸三甲酯，攪拌加熱至13(T135°C，攪拌反應4 5h，冷卻至室溫，重結晶得2-氰基-3-甲氧基-2- 丁烯酸乙酯，其中氰乙酸乙酯和原乙酸三甲酯的摩爾比例為1:廣2 ;(2)將2-氰基-3-甲氧基2-丁烯酸乙酯和N，N- 二甲基甲酰胺縮二甲醇溶解于二甲苯中，加熱攪拌回流反應4飛h，分離提純，得2-氰基-3-甲氧基-5- ( 二甲氨基)-2，4-戊二烯酸乙酯，其中2-氰基-3-甲氧基-2-丁烯酸乙酯和N，N-甲基甲酰胺縮二甲醇的摩爾比例為1:1 2 ;(3)將化合物2-氰基-3-甲氧基-5-(二甲氨基)-2，4-戊二烯酸乙酯在冰醋酸中攪拌回流反應3飛h，分離提純，得到4-甲氧基-2-吡啶酮-3-羧酸乙酯，其中化合物2-氰基-3-甲氧基-5-(二甲氨基)-2，4-戊二烯酸乙酯和冰醋酸的重量和體積比例為I克f 10毫升;(4)將化合物4-甲氧基-2-吡啶酮-3-羧酸乙酯、氫溴酸和反應溶劑混合，攪拌回流， 分離提純，得到4-羥基-2-吡啶酮，其中氫溴酸與反應溶劑的體積比為1:廣100，4_甲氧基-2-吡啶酮-3-羧酸乙酯和氫溴酸的重量和體積比例為I克I飛毫升。2.根據權利要求1所述的，其特征在于所述步驟(3)中分離提純的方法為減壓蒸去醋酸，殘余物加水，攪拌下加入NaHCO3調pH至8-9，將反應物用CH2Cl2萃取2次，飽和氯化鈉溶液洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得到紅色固體，用乙酸乙酯重結晶。3.根據權利要求1所述的，其特征在于所述步驟(4)中反應溶劑為水或冰醋酸。4.根據權利要求1所述的，其特征在于所述步驟 (4)中氫溴酸的質量百分濃度為48%。5.根據權利要求1所述的，其特征在于所述步驟(4)中攪拌回流時間為f 24h。6.根據權利要求1所述的，其特征在于所述步驟(4)中的分離提純為減壓濃縮，殘余物加水，攪拌下加入NaOH調pH至8 9，抽濾，濾液用4N 鹽酸調PH至3 4析出白色固體，最后用乙醇重結晶。全文摘要本專利技術涉及，包括(1)將氰乙酸乙酯和原乙酸三甲酯，攪拌加熱反應，冷卻，重結晶得2-氰基-3-甲氧基-2-丁烯酸乙酯；(2)將上述所得物質和N,N-二甲基甲酰胺縮二甲醇溶解在二甲苯中，回流反應得到2-氰基-3-甲氧基-5-(二甲氨基)-2,4-戊二烯酸乙酯；(3)將上述所得化合物在冰醋酸中攪拌回流反應，得4-甲氧基-2-吡啶酮-3-羧酸乙酯；(4)將4-甲氧基-2-吡啶酮-3-羧本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種4?羥基?2?吡啶酮的制備方法，包括：（1）將氰乙酸乙酯和原乙酸三甲酯，攪拌加熱至130~135℃，攪拌反應4~5h，冷卻至室溫，重結晶得2?氰基?3?甲氧基?2?丁烯酸乙酯，其中氰乙酸乙酯和原乙酸三甲酯的摩爾比例為1:1~2；（2）將2?氰基?3?甲氧基2?丁烯酸乙酯和N,N?二甲基甲酰胺縮二甲醇溶解于二甲苯中，加熱攪拌回流反應4~5h，分離提純，得2?氰基?3?甲氧基?5?(二甲氨基)?2,4?戊二烯酸乙酯，其中2?氰基?3?甲氧基?2?丁烯酸乙酯和N,N?甲基甲酰胺縮二甲醇的摩爾比例為1:1~2；（3）將化合物2?氰基?3?甲氧基?5?(二甲氨基)?2,4?戊二烯酸乙酯在冰醋酸中攪拌回流反應3~5h，分離提純，得到4?甲氧基?2?吡啶酮?3?羧酸乙酯，其中化合物2?氰基?3?甲氧基?5?(二甲氨基)?2,4?戊二烯酸乙酯和冰醋酸的重量和體積比例為1克:1~10毫升；（4）將化合物4?甲氧基?2?吡啶酮?3?羧酸乙酯、氫溴酸和反應溶劑混合，攪拌回流，分離提純，得到4?羥基?2?吡啶酮，其中氫溴酸與反應溶劑的體積比為1:1~100，4?甲氧基?2?吡啶酮?3?羧酸乙酯和氫溴酸的重量和體積比例為1克:1~5毫升。...
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：趙圣印，陳晨，
申請(專利權)人：東華大學，
類型：發明
國別省市：
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