水溶性萘菁基化合物、制備方法及作為光敏劑的應用技術

本發明專利技術涉及水溶性萘菁基化合物、制備方法及作為光敏劑的應用。所示化合物具有式（I）的結構，是一種羧酸基修飾的水溶性萘菁金屬配合物，具有良好的單線態氧發生率，低的細胞避光毒性和優異的光照下的光毒性，可作為近紅外PDT光敏劑應用。本發明專利技術還提供所述化合物的制備方法，工藝簡單，適用范圍廣。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及水溶性萘菁基化合物、制備方法及作為光敏劑的應用。
技術介紹
光動力治療(photodynamic therapy, F1DT)是近幾十年來發展起來的一種癌癥治療技術。該技術利用光激發癌細胞內部的光敏劑分子(photosensitizer, PS)產生高細胞毒性的單線態氧從而在細胞內部殺死癌細胞，而使正常組織免受傷害。它與手術、化療和放療等三大傳統的治療腫瘤手段相比，具有許多優點和特點。自上世紀70年代進入臨床研究以來，PDT在惡性腫瘤的治療中取得了令人矚目的成就，已成為腫瘤防治研究中的一個十分活躍的領域。很多國家都開展了腫瘤TOT的研究，并使成千上萬的癌癥患者受惠于這一療法。已知的I3DT的光敏劑包括血卟啉衍生物(HpD)、P卜啉、二氫卟酚、酞菁。CN101056642A (CN200580028184.1)公開了疏水性光敏劑(PS)的低濃度制劑以及用于光動力治療(PDT)的改進方法。用于過度增生組織的光動力療法的低濃度光敏劑制劑，包括間四-羥基-苯基二氫卟酚和醇賦形劑混合物，所述醇賦形劑混合物是3: 2體積比的丙二醇和乙醇混合物，其中所述間四-羥基-苯基二氫卟酚以0.8mg/ml的濃度存在。作為PDT的光敏劑，卟啉及其衍生物一直以來發揮著領銜的作用。美國食品和醫藥管理局(FDA)唯一批準臨床應用于腫瘤治療的PDT光敏劑Photofrin ，就是一種卟啉衍生物。目前為止，Photofrin已經廣泛應用于治療各種惡性腫瘤并取得了很大成功。但是，Photofrin 卻是一種血卟啉衍生物的混合物，其不僅結果成分復雜，而且最大吸收處于630nm使得其組織穿透能力低，從而不利于深層和較大的腫瘤的治療。并且Photofrin 在體內代謝慢，病人往往需要將近一個月的避光周期才能徹底消除皮膚光敏反應對人體的傷害，需要加以改進。CN1311186A(CN00111734.3)提供了由四種卟啉組成的次卟啉衍生物鈉凍干制劑，各成分含量比穩定，作為一種腫瘤光動力治療藥物，其實驗療效優于目前臨床使用的光動力治癌藥物血卟啉衍生物(HpD)且毒性低。`近來關于新型的第二代光敏劑一近紅外光敏劑的研發已成為光動力治療領域的研究熱點和迫切需求，近紅外光敏劑可使吸收紅移到最佳的治療窗口(700-900nm)。萘菁類配合物是新的第二代光敏劑中的佼佼者。萘菁由于其在長波有很強的吸收(750-900nm)，最大吸收相對于卟啉顯著紅移，在紅光和近紅外區吸收系數較Photofrin高出10-50倍，在該波段人體的透過率高，利用這一優點，可使PDT治療深處和大個腫瘤。另外，萘菁是一種卟啉的合成衍生物，屬于酞菁的同系物。由于酞菁類化合物的理化性質穩定，而且在體內的動力學作用比Photofrin快得多，經注射后l_3h內在腫瘤組織中達到最大值，并在24h內從體內清除干凈，所以皮膚光敏反應只是短暫的。因此，萘菁類光敏劑具有卟啉類光敏劑不可比擬的優勢，是最具有應用前景的近紅外光敏劑之一。但是，由于萘菁類配合物的合成工藝較復雜和溶解性差等特點，限制了人們對該類化合物的應用。因此，關于萘菁光敏劑的報道還十分少見。尤其是對于水溶性的萘菁光敏劑的研究，迄今未見報道。
技術實現思路
針對現有技術的不足，本專利技術提供一種水溶性萘菁基化合物、制備方法及作為光敏劑的應用。本專利技術的技術方案如下:一種如式(I)所示的水溶性萘菁基化合物:本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種如式（I）所示的水溶性萘菁基化合物：式中，R表示?H或?Br；M代表金屬離子，M=Zn2+,Ni2+,Mg2+,Pd2+,Al3+或Cu2+。FDA00002777944500011.jpg

【技術特征摘要】
1.一種如式(I)所示的水溶性萘菁基化合物:2.權利要求1所述的水溶性萘菁基化合物的制備方法，包括步驟如下: (1)以6-溴-2，3-萘二臆或6，7-二溴-2，3-萘二臆為起始原料，在喊性條件下于N，N-二甲基甲酰胺溶劑中，與4-羥基苯甲酸甲酯反應，制備6-[(4_甲酸甲酯)苯氧基]-2，3-萘二腈或6-溴-7-[(4-甲酸甲酯)苯氧基]_2，3-萘二腈；反應溫度80-130°C，攪拌反應18_20h ； (2)將步驟(I)的6-[(4_甲酸甲酯)苯氧基]_2，3-萘二腈或6-溴-7-[(4-甲酸甲酯)苯氧基]-2，3-萘二腈作為反應物，在直鏈醇R1OH溶劑中與金屬鹽反應，金屬鹽為M的氯化鹽、醋酸鹽或硫酸鹽，催化劑為1，8-二氮雜二環-雙環(5，4，0)-7-1^一烯(DBU)，氮氣保護下，在150-200°C溫度下攪拌反應l_3h，制備如下式(II)的金屬四苯酯基取代萘菁配合物，3.如權利要求2所述的水溶性萘菁基化合物的制備方法，其特征在于，步驟(I)中6-溴_2，3-萘二腈或6，7- 二溴-2，3-萘二腈與4-羥基苯甲酸甲酯的摩爾比為1:2 5。4.如權利要求2所述的水溶性萘菁基化合物的制備方法，其特征在于，步驟(I)中堿性條件是加入K2CO3 ;每毫摩爾反應物6-溴-2，3-萘二腈或6，7- 二溴-2，3-萘二腈,K2CO3用量...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉偉，欒立強，劉久榮，丁蘭蘭，施佳偉，
申請(專利權)人：山東大學，
類型：發明
國別省市：