N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供一種硼替佐米即N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸的制備方法，該方法能夠提高生產(chǎn)硼替佐米的產(chǎn)率和純度，減少雜質(zhì)的產(chǎn)生，操作簡便，溶劑用量低，重結(jié)晶產(chǎn)品純度高達(dá)99％以上，重現(xiàn)性高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，進(jìn)一步涉及抗癌藥硼替佐米即N- (2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸的制備方法。
技術(shù)介紹
硼替佐米是是一種癌癥治療藥物，是全球第一個(gè)合成的蛋白酶體抑制劑(proteasomeinhibitor),可延緩、停止及治療多發(fā)性骨髓瘤和被套細(xì)胞淋巴瘤惡化的情況，屬于標(biāo)靶治療的新型抗癌藥，2003年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，并于2008年6月被美國FDA批準(zhǔn)作為多發(fā)性骨髓瘤的一線治療用藥。硼替佐米又名N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，結(jié)構(gòu)式如下

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
N?(2?吡嗪羰基)?L?苯丙氨酸?L?亮氨酸硼酸的制備方法，其特征在于，包含如下步驟：1)縮合：式III化合物與式IV化合物，在O?苯并三氮唑?N，N，N′，N′?四甲基脲四氟硼酸酯催化下，以二氯甲烷為溶劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，先在?10～0℃初始反應(yīng)溫度下反應(yīng)，后在0～10℃后續(xù)反應(yīng)溫度下反應(yīng)制得硼替佐米蒎烷二醇酯；2)脫保護(hù)基：以甲醇及正己烷為溶劑，?10～0℃下，硼替佐米蒎烷二醇酯在異丁基硼酸及酸作用下脫哌烷二醇保護(hù)基得粗品，其中硼替佐米蒎烷二醇酯與異丁基硼酸的摩爾比為1：2～3；3)重結(jié)晶純化：以乙酸乙酯/有機(jī)酸混合溶劑對粗品進(jìn)行重結(jié)晶，所述有機(jī)酸選自甲酸、乙酸、草酸、丙酸。FSA00000813368300011.tif

【技術(shù)特征摘要】
1.N- (2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸的制備方法，其特征在于，包含如下步驟 1)縮合式III化合物與式IV化合物，在O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯催化下，以二氯甲烷為溶劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，先在-10 0°C初始反應(yīng)溫度下反應(yīng)，后在0 10°C后續(xù)反應(yīng)溫度下反應(yīng)制得硼替佐米菔烷二醇酯；2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)所述式III化合物、溶劑體積比為1:30 50，化合物II1、0-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯、化合物IV摩爾比為1:1 2 :1 2。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)所述初始反應(yīng)溫度為...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陽怡林，王先登，寶玉榮，李玉艷，
申請(專利權(quán))人：深圳萬樂藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：