一種制備用于合成硼替佐米的中間體的方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，包括：以3-甲基丁醛與雙聯(lián)頻那醇硼酸酯進行加成反應(yīng)，再進行磺酰化或鹵化反應(yīng)，與R-(+)-1-苯乙胺進行氨基化反應(yīng)，進行催化氫化脫芐反應(yīng)，最后進行混旋體拆分。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明專利技術(shù)提供的用于合成硼替佐米的中間體：R-(1-氨基-3-甲基)丁基頻那醇硼酸酯的制備方法，不僅具有原料價廉易得、操作簡單、反應(yīng)條件溫和、光學(xué)純度高等優(yōu)點，關(guān)鍵是使用本發(fā)明專利技術(shù)制備得到的中間體合成硼替佐米，后處理簡單，無需柱層析分離就能很容易的得到高光學(xué)純度的硼替佐米，符合硼替佐米工業(yè)化生產(chǎn)的要求，具有顯著效果和經(jīng)濟實用性。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)是涉及ー種用于合成硼替佐米的中間體R-(1-氨基-3-甲基)丁基頻那醇硼酸酷的制備方法，屬于有機化學(xué)合成

技術(shù)介紹
硼替佐米(又名萬珂)，英文名為Bortezomib，化學(xué)名稱為[(1R)_3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(批嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下

【技術(shù)保護點】
一種制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于，包括如下步驟：a)將3?甲基丁醛I與雙聯(lián)頻那醇硼酸酯II進行加成反應(yīng)，得到(1?羥基?3?甲基)丁基?頻那醇硼酸酯III；b)將(1?羥基?3?甲基)丁基?頻那醇硼酸酯III進行磺酰化或鹵化反應(yīng)，得到(1位羥基被磺酰酯化的?3?甲基)丁基?頻那醇硼酸酯IV或(1位羥基被鹵代的?3?甲基)丁基?頻那醇硼酸酯V；c)將(1位羥基被磺酰酯化的?3?甲基)丁基?頻那醇硼酸酯IV或(1位羥基被鹵代的?3?甲基)丁基?頻那醇硼酸酯V與R?(+)?1?苯乙胺進行氨基化反應(yīng)，得到(R)?3?甲基?N?((R)?1?苯乙基)?1?氨基?丁基頻那醇硼酸酯VI；d)將(R)?3?甲基?N?((R)?1?苯乙基)?1?氨基?丁基頻那醇硼酸酯VI進行催化氫化脫芐反應(yīng)，得到(1?氨基?3?甲基)丁基頻那醇硼酸酯的混旋體VII；e)對(1?氨基?3?甲基)丁基頻那醇硼酸酯的混旋體VII進行拆分，即得到所述的用于合成硼替佐米的中間體：R?(1?氨基?3?甲基)丁基頻那醇硼酸酯VIII；上述合成路線如下所示：FDA0000098816460000011.tif

【技術(shù)特征摘要】
1.一種制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于，包括如下步驟 a)將3-甲基丁醛I與雙聯(lián)頻那醇硼酸酯II進行加成反應(yīng)，得到(1-羥基-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯III; b)將(1-羥基-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯III進行磺酰化或鹵化反應(yīng)，得到(I位羥基被磺酰酯化的-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯IV或(I位羥基被鹵代的-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯V ； c)將(I位羥基被磺酰酯化的-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯IV或(I位羥基被鹵代的-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯V與R-(+)-l-苯乙胺進行氨基化反應(yīng)，得到(R)-3-甲基-N- ((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基頻那醇硼酸酯VI ； d)將(R)_3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基頻那醇硼酸酯VI進行催化氫化脫芐反應(yīng)，得到(1-氨基-3-甲基)丁基頻那醇硼酸酯的混旋體VII ； e)對(1-氨基-3-甲基)丁基頻那醇硼酸酯的混旋體VII進行拆分，即得到所述的用于合成硼替佐米的中間體R-(1-氨基-3-甲基)丁基頻那醇硼酸酯VIII ； 上述合成路線如下所示2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于，步驟a)中所述的3-甲基丁醛與雙聯(lián)頻那醇硼酸酯進行的加成反應(yīng)按照如下步驟進行將3-甲基丁醛、催化劑和雙聯(lián)頻那醇硼酸酯加入反應(yīng)容器中，加入有機溶劑A，進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束減壓蒸干溶劑；所述催化劑為氯化亞銅、溴化亞銅或醋酸銅；所述有機溶劑A為苯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、環(huán)己烷或四氫呋喃。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于3_甲基丁醛與雙聯(lián)頻那醇硼酸酯的摩爾比為1:1 1: 3 ;3_甲基丁醛與催化劑的摩爾比為I 0. Ol 1: 0.1。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為室溫至回流溫度。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于，步驟b)中所述的(1-羥基-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯進行的磺酰化反應(yīng)按照如下步驟進行將(1-羥基-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯、有機溶劑B和有機堿加入反應(yīng)容器中，在O 10°c將磺酰化試劑滴加入反應(yīng)容器中，在O 40°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束進行后處理；所述的有機溶劑B為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃或吡啶。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于所述的(1-羥基-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯與有機堿的摩爾比為1:1 1: 2;所述的(1-羥基-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯與磺酰化試劑的摩爾比為1:1 1: 2。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于所述的有機堿為三乙胺或吡啶。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于所述的磺酰化試劑為甲基磺酰氯、對甲苯磺酰氯、三氟磺酸酐或苯磺酰氯。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于，步驟b)中所述的(1-羥基-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯進行的鹵化反應(yīng)按照如下步驟進行將(1-羥基-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯和有機溶劑C加入反應(yīng)容器中，在O 10°C將鹵化試劑滴加入反應(yīng)容器中，滴畢回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束減壓蒸干溶劑；所述的有機溶劑C為二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：高河勇，陳琳，李長文，
申請(專利權(quán))人：重慶安格龍翔醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：