一種羅通定透皮貼劑及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種羅通定透皮貼劑及其制備方法。該透皮貼劑由背襯層、含藥粘膠層和保護層依次層疊構成，所述的含藥粘膠層由7～14份羅通定或硫酸羅通定、1～10份經皮促滲劑、40～70份壓敏膠、10～30份保濕劑、10～25份增塑劑和1～3份交聯劑制成。本發明專利技術透皮貼劑中羅通定累積滲透量較高且能較長時間維持有效血藥濃度，扭體法與熱板法實驗表明有良好鎮痛作用。給藥后48小時，血藥濃度仍保持在0.433mg/L，在體內維持穩定的血藥濃度，無峰谷現象；藥理學實驗證明具有顯著且較持久的鎮痛作用。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥
，具體涉及一種具有持續鎮痛作用的羅通定透皮貼劑。同時，本專利技術還涉及該透皮貼劑的制備方法。
技術介紹
羅通定(盧頁痛定、左旋四氫巴馬汀、Rotundine、L-Tetrahydropalmatine)為2，3，9，10-四甲氧基-5，8，13，13a-四氫一6H — 二苯并[a, g]喹嗪,是自防己科千金藤屬植物中提取的一種生物堿。羅通定具有鎮痛、鎮靜、催眠及安定作用，其鎮痛作用弱于哌替啶，強于一般解熱鎮痛藥，其最大特點是無成癮性。在治療劑量下無呼吸抑制作用，亦不引起胃腸道平滑肌痙攣。對慢性持續性疼痛及內臟鈍痛效果較好，對急性銳痛(如手術后疼痛，創傷性疼痛等)、晚期癌癥痛效果較差。羅通定分子量小(分子量355. 43)，口服吸收完全，15min可吸收40% 50%。10 30min起效，持效2 5h，，普通片需日服3次。目前，市場上己有其普通片劑和注射液應用于臨床，適用于因疼痛而失眠的病人以及用于胃潰瘍及十二指腸潰瘍的疼痛、月經痛、分娩后宮縮痛、緊張性失眠、痙攣性咳嗽等。透皮給藥系統(Transdermal delivery system,TDS)是近年來國內外藥劑學研究的熱點。目前已有東莨菪堿透皮貼劑、硝酸甘油透皮貼劑、可樂定透皮貼劑等幾十種TDS產品面世并廣泛應用于臨床。TDS與傳統的給藥方式相比具有以下優勢①產生持久恒定的血藥濃度，減輕不良反應；②避免口服藥物被胃腸道破壞和肝臟首過效應；③可自行用藥與及時停藥；④減少給藥次數和劑量，改善病人的順應性，提高用藥的安全性等特點。對于透皮給藥系統來說，皮膚角質層的屏障作用是影響藥物透過的最大障礙，因此，為使藥物透皮吸收達治療劑量，對穿透促進劑(Penet ration enhancers,PE)的研究是透皮給藥系統研究的重要內容之一。而各種中藥揮發油因其促滲效果好、副作用小正成為近年來天然促透劑研究的熱點。當對于特定藥物促滲劑單獨使用效果不太理想時，將不同品種揮發油或揮發油與氮酮 等化學促滲劑聯合應用，有可能具有比單一使用更好的促滲作用。中藥揮發油在促滲的同時還可能與處方中藥產生協同作用。
技術實現思路
本專利技術的目的在于針對現有技術的不足，提供一種鎮痛效果顯著且持久的羅通定透皮貼劑，為疼痛患者提供更為安全的治療藥物。本專利技術的目的還在于提供一種制備所述羅通定透皮貼劑的方法。本專利技術的目的通過以下技術方案實現。除非另有說明，本專利技術所采用的百分數均為質量百分數，份數均為質量份。一種羅通定透皮貼劑，由背襯層、含藥粘膠層和保護層依次層疊構成，其特征在于所述的含藥粘膠層由7 14份羅通定或硫酸羅通定、I 10份經皮促滲劑、40 70份壓敏膠、10 30份保濕劑、10 25份增塑劑和I 3份交聯劑制成。所述的經皮促滲劑為中藥揮發油中的一種或幾種混合使用，或者中藥揮發油與化學促滲劑混合使用，其中，中藥揮發油是指提取自中藥如辛溫解表藥(如羌活)、芳香化濕藥(如白豆蘧、砂仁)、溫里藥(如Λ角茴香、丁香)或芳香開竅藥(如石菖蒲、冰片沖的揮發性成分。中藥揮發油與化學促滲劑混合使用如蓽澄茄和氮酮的等量混合物。所述的壓敏膠為聚異丁烯類壓敏膠、硅酮類壓敏膠、聚丙烯酸樹脂類壓敏膠或纖維素類及其衍生物中的一種或兩種以上的混合物。所述的增塑劑優選枸櫞酸三乙酯。所述的交聯劑優選丁二酸或己二酸，保濕劑優選甘油或丙二醇。所述透皮貼劑中羅通定含量7 14mg/cm2。所述的背襯層用以支撐含藥粘膠層，并具有一定的密閉性和柔軟性；可用的背襯層材料有復合鋁箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酷、聚對苯二甲酸乙二酯和無紡布。所述保護層可用表面自由能低的材料，如經石蠟或有機硅隔離劑處理過的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘紙等；或含氟材料，如聚四氟乙烯。制備所述羅通定透皮貼劑的方法，包括以下步驟(I)藥液的制備按所述重量份稱取羅通定及交聯劑，加乙醇超聲使之溶解完全成無色透明溶液，再加入壓敏膠，攪拌使之溶解成無色透明粘稠液體；(2)貼劑的制備于步驟(I)制備得到的粘稠液體中依次加入保濕劑、增塑劑和經皮促滲劑，攪拌并超聲使之混合均勻且無氣泡，傾倒于鋪好背襯層的模具中，采用流涎工藝鋪展，于40°C烘箱中干燥固 化I 2h，再置于25±5°C溫度條件下干燥12 14小時，取出覆上保護層，裁切，封口，即得。相對于現有技術，本專利技術具有以下優點1、羅通定分子量小，具有脂溶性，油水分配系數為1. 22，制備成透皮貼劑后在促滲劑的作用下能較好的經皮吸收，比口服制劑提高了作用時間與生物利用度，且比注射劑使用方便，患者順應性好。2、羅通定經皮吸收后能維持穩定的血藥濃度，可通過改變給藥面積以控制給藥劑量。具有安全性好、使用方便、無刺激性和毒性的特點。在維持作用時間與使用方面明顯優于羅通定現有的其他劑型。且制備工藝可操作性強，利于實現工業化生產。3、通過體外經皮滲透實驗、小鼠體內藥動學試驗證明，本專利技術透皮貼劑中羅通定累積滲透量較高且能較長時間維持有效血藥濃度，扭體法與熱板法實驗表明本專利技術的貼劑有良好鎮痛作用。4、經藥動學實驗表明，本專利技術的羅通定透皮貼劑在健康新西蘭種兔中的藥物動力學參數 Tniax、C-、AUCch24 和 MRT 分別為 17. 33h、l. 0mg/L、42. 51mg/L*h 和 45. Olh0 給藥后 48小時，血藥濃度仍保持在O. 433mg/L，在體內維持穩定的血藥濃度，無峰谷現象；藥理學實驗證明具有顯著且較持久的鎮痛作用。附圖說明圖1為應用實施例2羅通定貼劑對熱板法小鼠痛閾的影響；圖2為應用實施例4羅通定貼劑家兔體內血藥濃度-時間曲線圖。具體實施例方式以下結合附圖和實施例對本專利技術作進一步的詳細說明，但是實施例和附圖并不是對本專利技術技術方案的限定。實施例1 :制備羅通定透皮貼劑，由背襯層、含藥粘膠層和保護層組成，其制備方法為(I)藥液I制備精密稱取O. 35g的羅通定，稱取O. 06g 丁二酸，加lmll0%H2S04及3ml80%乙醇超聲使溶解完全成無色透明溶液；(2)藥液2制備加入O. 9gEudragit ElOO于藥液I中，攪拌使之溶解成無色透明溶液，再加入O. 6ml甘油和O. 6ml丙烯酸酯乳液型壓敏膠，攪拌均勻后加入200 μ I 丁香揮發油，攪拌并超聲使之混合均勻且無氣泡即得；(3)貼劑制備制得的藥液2傾倒于鋪好背襯層的50cm2模具中，采用流涎工藝鋪平，40°C鼓風干燥1. 5h后取 出置于25°C溫度條件下干燥12小時，取出覆上保護層，裁切，封口，即得。實施例2 11:制備羅通定透皮貼劑，由背襯層、含藥粘膠層和保護層組成，其制備方法同實施例1所述的制備工藝，僅所加入的丁香揮發油(溫里藥，簡稱丁香油，以下同)依次改為經試驗篩優選的八角茴香油(溫里藥)；羌活油(辛溫解表藥);白豆蘧油、砂仁油(芳香化濕藥)和石菖蒲油、冰片(芳香開竅藥)，以及幾種混合促滲劑(混合比均為1:1)蓽澄茄油+氮酮、白豆蘧油+細辛油、丁香油+羌活油、砂仁油+白豆蘧油，分別制備成含不同揮發油促滲劑的羅通定貼劑，依次編為實施例2 11。實施例12制備羅通定透皮貼劑，由背襯層、含藥粘膠層和保護層組成，其制備方法為(I)藥液I制備精密稱取O. 35g的羅通定與O. 06g己二酸用2本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種羅通定透皮貼劑，由背襯層、含藥粘膠層和保護層依次層疊構成，其特征在于：所述的含藥粘膠層由7～14份羅通定或硫酸羅通定、1～10份經皮促滲劑、40～70份壓敏膠、10～30份保濕劑、10～25份增塑劑和1～3份交聯劑制成。

【技術特征摘要】
1.一種羅通定透皮貼劑，由背襯層、含藥粘膠層和保護層依次層疊構成，其特征在于 所述的含藥粘膠層由7 14份羅通定或硫酸羅通定、I 10份經皮促滲劑、40 70份壓敏膠、10 30份保濕劑、10 25份增塑劑和I 3份交聯劑制成。2.根據權利要求1所述的羅通定透皮貼劑，其特征在于所述的經皮促滲劑為中藥揮發油中的一種或幾種混合使用，或者中藥揮發油與化學促滲劑混合使用。3.根據權利要求2所述的羅通定透皮貼劑，其特征在于所述的中藥揮發油與化學促滲劑混合使用優選蓽澄茄和氮酮的等量混合物。4.根據權利要求2所述的羅通定透皮貼劑，其特征在于所述的中藥揮發油是指提取自中藥如辛溫解表藥、芳香化濕藥、溫里藥或芳香開鸞藥中的揮發性成分。5.根據權利要求4所述的羅通定透皮貼劑，其特征在于所述的辛溫解表藥優選羌活、 芳香化濕藥優選白豆蘧或砂仁、溫里藥優選八角茴香或丁香、芳香開竅藥優選石菖蒲或冰片。6.根據權利要求1所述的羅通定透皮貼劑，其特...

【專利技術屬性】
技術研發人員：馬云淑，楊芬，崔利利，黃金娥，張貴華，程欣，
申請(專利權)人：云南中醫學院，
類型：發明
國別省市：