本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)描述了包含編碼細(xì)菌sigN可選σ54因子的結(jié)合位點(diǎn)的全部或部分的序列的誘餌核酸序列。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)還描述了所述誘餌在抗細(xì)菌復(fù)合物中和用于治療細(xì)菌感染的用途。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】轉(zhuǎn)錄因子誘餌本專(zhuān)利技術(shù)涉及抗細(xì)菌組合物，具體地是對(duì)病原細(xì)菌具有活性的組合物，所述組合物包含誘餌(decoy)核酸序列。在醫(yī)院環(huán)境和大型社區(qū)中，持續(xù)增長(zhǎng)地發(fā)生大范圍的細(xì)菌病原菌中的經(jīng)常性多重耐藥性，已導(dǎo)致迫切需要發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新的抗細(xì)菌藥物，通常稱(chēng)為抗生素。投入市場(chǎng)或正在開(kāi)發(fā)中的新藥數(shù)量的下降正在加重這個(gè)問(wèn)題的嚴(yán)重性。這是因?yàn)橹扑幃a(chǎn)業(yè)已基本上退出抗生素發(fā)現(xiàn)(ProjanDrugDiscovery Today 13:279-280),這在很大程度上反映了令人失望的結(jié)果二十年的基于靶標(biāo)的篩選加上合成化合物庫(kù)缺乏藥物-樣特征。用于治療急性而非慢性和生活方式疾病的藥物的投資回報(bào)率較小也加重了這個(gè)問(wèn)題。這種潛在的可怕局面已促使世界衛(wèi)生組織發(fā)表聲明“今天我們正在見(jiàn)證耐藥性伴隨新抗細(xì)菌藥發(fā)現(xiàn)的下降一起出現(xiàn)。作為結(jié)果，我們正面臨未來(lái)沒(méi)有有效的抗生素的可能性。這會(huì)從根本上改變現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)踐的方式。”(WHO (2004) Priority Medicines for Europe and the World) 可能最受關(guān)注的是革蘭氏陰性感染，例如由病原種大腸桿菌(Escherichiacoli)、 銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、鮑曼不動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumanii)和其他革蘭氏陰性桿菌導(dǎo)致的那些。革蘭氏陰性細(xì)菌特別受關(guān)注是因?yàn)樗鼈兊募?xì)胞外壁保護(hù)它們免受用作治療物的大多數(shù)抗生素、洗滌劑和化學(xué)物質(zhì)的影響。這種細(xì)胞外壁由脂質(zhì)雙層構(gòu)成并且是選擇性滲透屏障，其排除分子量高于800的化合物。然而，許多小分子經(jīng)由各種類(lèi)型的孔通過(guò)該外膜。因此，許多常用的抗生素不能有效地對(duì)抗革蘭氏陰性細(xì)菌。幸運(yùn)的是，有一些抗生素對(duì)它們奏效，但這種小數(shù)量的治療方法-和提供治療的臨床壓力，以及隨之而來(lái)的濫用危險(xiǎn)-使得更有可能發(fā)生耐藥性上升并且當(dāng)其發(fā)生時(shí)更加難以處理(Rice Curr. Opin. Microbiol. 12:476-481) 例如，大腸桿菌(E. coli)菌株已開(kāi)始出現(xiàn)對(duì)大多數(shù)內(nèi)酰胺酶的耐藥性，稱(chēng)為超廣譜內(nèi)酰胺酶大腸桿菌，其在全世界都很普遍(Zahar 等Curr. Opin.1nvest. Drugs 10:172-180)。ESBL 肺炎克雷伯氏菌(K. pneumoniae)的菌株也分布廣泛(JacobyClin.1nfect. Di s. 27:81-83)并且這些細(xì)菌已另外獲得對(duì)其他抗生素如碳青霉烯和替加環(huán)素(tigeclclines)的耐藥性 (Lee等 J. Clin. Microbiol. 47:1611-1612)，從而使得它們極難治療。鮑曼不動(dòng)桿菌 (A. baumanni)和銅綠假單胞菌(P. aeruginosa)感染是最難治療的并且常常已獲得ESBL耐藥性，具有許多外排泵(其從細(xì)胞移除抗生素)并具有允許其快速獲得編碼新耐藥機(jī)制的基因的機(jī)制(Crespo 等 J. Clin. Microbiol. 42:5094-5101 ;Fournier 等PLoS Genet. 2:e7)。情況的嚴(yán)重性和其傳播的迅速程度的指征在于需要新的術(shù)語(yǔ)來(lái)量化耐藥性在革蘭氏陰性菌株中的普遍性。多重耐藥性已被極端耐藥性取代，術(shù)語(yǔ)極端耐藥性首先用于結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)感染(Morb. Mortal. Wkly. Rep. 55:301-305)并且最近用于鮑曼不動(dòng)桿菌(A. baumanni) (Doi 等Emerg.1nfect. Dis. 15:980-982)。術(shù)語(yǔ)MDR用于描述具有非常少的治療選擇的感染，而術(shù)語(yǔ)泛耐藥性用于描述對(duì)所有治療具有顯著降低的敏感性的感染(Paterson&Doi Clin.1nfect. Dis. 45:1179-1181)。用于治療耐藥性革蘭氏陰性感染的治療劑選擇的缺乏的一個(gè)反映是再度使用基于多粘菌素的藥物，如可利斯汀(Falagas&Kasiakou Cl in.1nfect. Dis. 40:1333-1341)。使用多粘菌素盡管該藥物具有已知的毒性問(wèn)題(Nation&Li Clin. Opin.1nfect. Dis. 22:535-543)。還依賴(lài)于替加環(huán)素(Hoban 等Diagn. Microbiol.1nfect. Dis. 57:423-428),其自身有耐藥性的問(wèn)題(Dean 等 Antimicrob.Agents Chemother.47:972-973 ;LivermoreJ. Antimicrob. Chemother. 61:129_i36)。因此，存在對(duì)新的抗細(xì)菌化合物的一般需求和對(duì)具有抗革蘭氏陰性感染活性的抗細(xì)菌藥的緊迫需求。理想的候選物將顯示抗耐藥感染活性并且，關(guān)鍵地，其自身不易受耐藥性出現(xiàn)的影響。具有多個(gè)新靶標(biāo)的抗細(xì)菌藥將滿足這些標(biāo)準(zhǔn)，但傳統(tǒng)的抗生素來(lái)源不大可能提供這類(lèi)分子(Payne等Nat. Rev. Drug Disc. 6:29-40) 制藥公司正越來(lái)越多地探索生物治療的潛力，如抗體(Nature Rev. Drug Disc 9:177-178)和基于核酸的治療劑(GelIer Curr. Opin. Mol. Ther. 7:109-113)。基于DNA的治療具有克服現(xiàn)有抗細(xì)菌治療的限制的潛能，因?yàn)樗鼈兛梢员辉O(shè)計(jì)為通過(guò)以下方式治療潛在的任何病原體阻止編碼抗生素抗性機(jī)制的基因的表達(dá)，或通過(guò)改變關(guān)鍵或適應(yīng)性基因或操縱子的表達(dá)來(lái)抑制生長(zhǎng)，或類(lèi)似地阻止毒力或致病性的發(fā)作。另外，細(xì)菌不可能產(chǎn)生針對(duì)這些作用劑的抗性，因?yàn)檫@將需要影響轉(zhuǎn)錄因子和其關(guān)聯(lián)結(jié)合位點(diǎn)二者的同時(shí)突變。這對(duì)于控制多個(gè)關(guān)鍵基因的作用劑尤其如此。可選地，可通過(guò)突變使得基因組成型表達(dá)而使基因逃避轉(zhuǎn)錄因子誘餌介導(dǎo)的控制。然而，在轉(zhuǎn)錄因子誘餌同時(shí)作用于許多基因的情形下，將需要這些基因中的許多基因獲得突變以使它們轉(zhuǎn)換為組成型表達(dá)，這是被視為不太可能的事件。 轉(zhuǎn)錄因子誘餌(TFD)是一種此類(lèi)基于DNA的治療劑。誘餌寡核苷酸被設(shè)計(jì)為模擬轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)并阻止后者與它們的關(guān)聯(lián)基因組靶標(biāo)結(jié)合，從而改變基因表達(dá)(Mann 和 Dzau(2000)J. Clin.1nvestigation 106:1071-1075)。其他基于DNA的治療劑包括含有用于基因治療的轉(zhuǎn)基因的質(zhì)粒、用于反義和反基因應(yīng)用的寡核苷酸(Crooke ST. (1998) Antisense Nucleic Acid DrugDev.旦115-122)、核酶、DNA酶、適體和小干擾RNA(siRNA) (Stull R. A.等(1995)Pharm Res. 12:465-483 ；Patil S. D.和 Burgess D. J. (2003) AAPSNewsmagazine 6:27) 盡管大多數(shù)基于 DNA 的藥物處于臨床前開(kāi)發(fā)或臨床試驗(yàn)的早期階段，但是近年來(lái)已出現(xiàn)了 TFD這一類(lèi)化合物以產(chǎn)生用于包括以下的廣泛范圍的疾病的藥物治療的極有前景的候選物癌癥、AIDS、神經(jīng)病癥如帕金森病和阿爾茨海默病以及心血管病癥。TFD具有超過(guò)其他基于DNA本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】...
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：M麥克阿瑟，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：普羅卡塔生物系統(tǒng)有限公司，
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