親脂性化合物的改進脂質體制劑制造技術

本發明專利技術涉及對被脂質體膜顯著溶解的藥物和/或診斷活性劑和/或化妝劑具有增強的負載容量的脂質體的制備、具有關于可由該方法獲得的脂質體中的活性劑和/或化妝劑的釋放的增強穩定性的脂質體分散體，以及包含所述穩定化脂質體分散體的藥物或化妝組合物。該制備可能涉及可通過噴霧干燥進行的脂質體分散體的脫水和再水化步驟。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】親脂性化合物的改進脂質體制劑專利
本專利技術涉及對被脂質體膜顯著溶解的藥物和/或診斷活性劑和/或化妝劑具有增強的負載容量的脂質體的制備、具有關于可由該方法獲得的脂質體中的活性劑和/或化妝劑的釋放的增強穩定性的脂質體分散體，以及包含所述穩定化脂質體分散體的藥物或化妝組合物。該制備可能涉及可通過噴霧干燥進行的脂質體分散體的脫水和再水化步驟。專利技術背景脂質體是由封閉水性區室的單層或多層膜組成的人工囊狀結構。最典型地，脂質體膜由脂質雙層形成，但是它們還可以由包括其他類型的兩親物、聚合物和多肽在內的其他單體或聚合的兩親性化合物組成(Antonietti和Forster 2003)。當脂質在合適的條件下分散在水性環境中時，脂質體自發地形成。大多數脂質體具有無毒、非抗原性和生物可降解特性，因為它們具有哺乳動物膜的分子特征。可以將親脂性或兩親性藥物和化合物摻入到脂質體膜中，可以將親水性藥物和化合物包封在脂質體的水性核中。在最近幾年中，脂質體已成為藥物工業中用于遞送藥物的重要工具(Gregoriadis 1995)。脂質體能夠通過使藥物在身體中持續釋放來影響藥物動力學，或者通過限制藥物的游離濃度來減輕副作用。通過使配體附連至脂質體或賦予它們電荷，脂質體使得藥物容易被靶向遞送至期望作用部位。除了藥物應用之外，脂質體還經常地用于化妝產品中。如果在藥物或化妝品應用內將脂質體用于活性劑的施用，則重要的是要控制和優化活性化合物在脂質體制劑上的負載效率(Ioadingefficacy),以及負載有活性化合物或化妝化合物的脂質體制劑的穩定性。制劑的穩定性是制劑制造、儲存和應用期間的關鍵特性。在許多情況下，脂質體產品·的物理或化學穩定性受到限制，在計劃產品的制造工藝(保持時間)、儲存(架藏穩定性)和應用(使用期穩定性)時必須考慮到這一點。對于藥物應用，脂質體制劑常通過注射施用。因而，脂質體必須存在于處于適合于靜脈內Qv)或腹膜內Qp)施用的條件下的水相中。藥物脂質體制劑需要達到極其嚴格的質量標準。大多數現存脂質體產品在較長的儲存期內是不穩定的，因為它們會經歷多種化學和物理降解過程。然而，對于藥物產品，希望最終制劑在室溫下或在冷藏溫度下在至少六個月至兩年內是穩定的。這些因素限制了脂質體作為生物活性化合物的實用載體的應用。為滿足這些要求，已開發出對于脂質體的脫水技術。當脂質體制劑被脫水并且作為干燥制劑形式而不是液體制劑形式儲存時，它們的長期穩定性大大增強。在注射之前，必須使干燥脂質體產品在合適的水性介質中再水化，以產生用于施用的水性混懸液。因為再水化脂質體制劑的穩定性可能再次受到化學和物理降解過程的限制，所以所述即用型脂質體混懸液的使用期穩定性的增強是藥物制劑技術的另一個重要目標。通過冷凍干燥進行的水性脂質體混懸液的常用穩定方法描述于美國專利第 4，229，360號和第4，247，411號中。在冷凍干燥方法中，脂質體混懸液被冷凍并隨后經受減壓，其導致冷凍水經由升華除去。通常，水性混懸液包含賦形劑如糖，以阻止由冷凍和脫水誘導的缺陷形成或者將由冷凍和脫水誘導的缺陷形成減至最低。冷凍干燥程序產生在保護性賦形劑基體中的脂質體，再水化之后從其獲得先前的液體產品。如US 4，880，635中公開的，通過使脂質體外部和內部都存在保護性糖，可以保護脂質體免受脫水和再水化步驟的有害影響。如例如在US 5，089，181中公開的噴霧干燥方法提供了用于制備穩定的脫水脂質體制劑的替代方法。該方法是由食品工業改造而來，并且采用了通過噴霧混懸液而使所述混懸液變成小液滴的霧化，以及隨后在高溫下進行的液滴中的介質的蒸發。與冷凍干燥方法中的一樣，該脂質體混懸液可以包含賦形劑例如糖，以保護脂質體膜。與冷凍干燥相比較，噴霧干燥方法具有關于大規模工業應用的相當多的優點，因為它使得較大的制造能力能夠利用可管理的技術成果以較低的成本實現。然而，這種方法中涉及的高溫會對包封的活性劑以及給脂質體膜施加應力。為了穩定用于噴霧干燥的、包含包封在脂質體中的水溶性藥物的混懸液，US 4，895，719公開了用周圍介質的均勻高同滲容摩平衡由可溶性藥物的高內部濃度產生的高內部同滲容摩。為了穩定在脂質體水相中的疏水性藥物，WO 2007/005754公開了在包封之前使此類藥物與環糊精絡合。絡合的疏水性藥物以高濃度保留在脂質體中，甚至在存在由環糊精引起的跨膜滲透梯度的情況下亦是如此。但是，沒有公開包埋在脂質體膜中的活性劑的穩定化。在脂質體膜內部或外部的滲透活性溶質如糖或離子的存在產生滲透力。文獻中已探討跨膜滲透梯度作用于生物膜的結構和動力學的方式，并且已經提出用于描述諸如應力應變關系和裂解的現象的模型(Ertel, Marangoni等，1993 ；Hallett, Marsh等，1993)。簡言之，該作者的實驗和附隨的分析強調了脂質體在給定滲透應力下的溶脹取決于它們的粒度。描述了直到粒度依賴性臨界屈服點的溶脹，在粒度依賴性臨界屈服點處裂解(泄漏) 發生。給出有望使脂質體處于一致的應變狀態的條件。關于儲存壽命得到延長的包含親脂性藥物的脂質體的生產，W02004/002468公開了包含紫杉醇的脂質體的制備。該脂質體在包含海藻糖的水性緩沖液中形成，從而產生在脂質體內部和外部具有相同的同滲容摩的脂質體混懸液。隨后使該水性脂質體混懸液脫水。該脫水過程可以通過冷凍干燥或噴霧干燥進行。該申請公開了用于冷凍干燥所述脂質體混懸液的數種方案。在脫水后，可以通過加入水或水溶液使脂質體制備品再水化。該文獻沒有提供關于通過冷凍干燥或噴霧干燥脫水的脂質體制備品在再水化之前的使用期穩定性的比較數據。鑒于所描述的技術狀態，構成本專利技術基礎的問題是這樣的脂質體制備品，其包含至少一種親脂性活性劑和/或化妝劑、具有高的試劑脂質比，并且具有尤其關于物理穩定性和試劑從脂質體的釋放的增強的穩定性。本專利技術尤其涉及有關提供用于制造在制造期間具有延長的保持時間并且具有使用期穩定性的所述脂質體制備品的方法的問題，其中所述方法涉及快速脫水步驟。 因而，上述問題根據本專利技術通過提供特征描繪在權利要求書中并進一步描述在本專利技術的說明書中的實施方案而得到解決。專利技術概述上述問題的解決方案由滲透力在脂質體膜上施加拉伸應力的脂質體制備品，和用于制備所述脂質體制備品的方法提供。具體地，所述解決方案由用于制備在水相中的具有存在于脂質體膜中的至少一種活性劑和/或化妝劑的脂質體混懸液的方法提供，其中所述混懸液包含在水相中的至少一種滲透活性物質，并且其中在脂質體包封的體積內部的水相的同滲容摩ο 高于在脂質體包封的體積外部的水相的同滲容摩Op該脂質體的特征在于脂質體膜上存在拉伸應力(受應力的脂質體)。拉伸應力可以在脂質體形成期間或者在脂質體形成之后的任何加工步驟中直接獲得。受應力的脂質體可以通過直接影響在脂質體內部和/或外部的水相的同滲容摩來獲得，或者當脂質體存在于具有給定同滲容摩的介質中時通過改變脂質體膜的膜特征如分子堆積來獲得。受應力的脂質體可以直接被制備成含有存在于脂質體膜中的活性劑和/或化妝劑。或者，受應力的脂質體可以被制備成不含所述試劑，所述試劑隨后被添加到脂質體中。本專利技術的方面涉及用于制造脂質體制備品的方法，其包括a)提供包含脂質體在水相中的混懸液的第一脂質本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：H·哈斯，U·法特勒，
申請(專利權)人：麥迪金股份公司，
類型：
國別省市：