本發(fā)明專利技術(shù)涉及包含(R)-3-環(huán)戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽的用于局部皮膚施用的藥物制劑，以及在治療皮膚病癥中的用途。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及包含(R)-3-環(huán)戊基-3-嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-1-基]丙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽的用于局部皮膚施用的藥物制劑，以及在治療皮膚病癥中的用途。專利技術(shù)背景蛋白激酶(PK)調(diào)節(jié)多種生物過程，該生物過程尤其包括細胞生長、存活、分化、器官形成、形態(tài)發(fā)生、新血管形成、組織修復(fù)和再生。蛋白激酶還在包括癌癥在內(nèi)的人疾病的宿主中發(fā)揮專門作用。細胞因子(低分子量多肽或糖蛋白)調(diào)節(jié)針對敗血癥的宿主炎癥反應(yīng)所涉及的許多通路。細胞因子影響細胞分化、增殖和激活，并且可以調(diào)節(jié)促-炎癥和抗-炎癥反應(yīng)以允許宿主合適地針對病原體反應(yīng)。范圍廣泛的細胞因子的信號傳導(dǎo)涉及蛋白酪氨酸激酶的Janus激酶家族(JAK)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)。存在四種已知哺乳動物 JAK JAKl (Janus 激酶-1)、JAK2、JAK3 (也稱為 Janus 激酶、白細胞 JAKL ;和 L-JAK) 以及TYK2 (蛋白-酪氨酸激酶2)。細胞因子-剌激的免疫和炎癥反應(yīng)有助于疾病的發(fā)病機理病理學(xué)如嚴重聯(lián)合免疫缺陷病(SCID)起因于免疫系統(tǒng)的抑制，而過度興奮或不合適的免疫/炎癥反應(yīng)有助于自身免疫疾病(例如，哮喘、全身性紅斑狼痊、甲狀腺炎、心肌炎)的病理學(xué)，以及疾病如硬皮病和骨關(guān)節(jié)炎(Ortmann, R. A. , T. Cheng,等人(2000) Arthritis Res2 (I) : 16-32)。 JAK表達中的缺陷與許多疾病狀態(tài)關(guān)聯(lián)。例如，Jakl-/-小鼠在出生時是發(fā)育不全， 無法喂養(yǎng)并且在周產(chǎn)期死亡(Rodig, S. J. ,M. A. Meraz,等人(1998) Cell93 (3) : 373-83)。 Jak2-/-小鼠胚胎貧血，并且由于缺乏決定性紅血球生成而在交配后約12. 5天死亡。JAK/STAT通路，特別是所有四種JAK據(jù)信在哮喘反應(yīng)、慢性阻塞性肺病、支氣管炎和下呼吸道的其他相關(guān)炎性疾病的發(fā)病機理中發(fā)揮作用。通過JAK傳導(dǎo)信號的多種細胞因子與上呼吸道的炎性疾病/病狀，例如影響鼻子和鼻竇的那些(例如鼻炎和鼻竇炎)關(guān)聯(lián)，而無論所述炎性疾病/病狀是否為典型的過敏反應(yīng)。JAK/STAT通路也涉及眼睛和慢性過敏性反應(yīng)的炎性疾病/病狀。癌癥中JAK/STAT的激活可通過下列方式發(fā)生細胞因子剌激(例如IL-6或 GM-CSF),或JAK信號傳導(dǎo)的內(nèi)源性抑制劑如SOCS (抑制劑或細胞因子信號傳導(dǎo))或PIAS (激活的 STAT 的蛋白抑制劑)的減少(Boudny, V.,和 Kovarik, J. , Neoplasm. 49:349-355，2 002)。STAT信號傳導(dǎo)以及JAK下游的其他通路(例如Akt)的激活在許多癌癥類型中與較差的預(yù)后相關(guān)(Bowman, T.，等人 0ncogenel9:2474-2488，2000)。通過 JAK/STAT 傳導(dǎo)信號的循環(huán)細胞因子的水平增高在惡病質(zhì)和/或慢性疲勞中起到病因的作用。這樣，出于超出潛在抗腫瘤活性的原因，JAK抑制可能對癌癥患者有益處。還預(yù)想到JAK激酶的抑制對患有皮膚免疫病癥如銀屑病及皮膚敏化的患者有治療益處。在作為最常見銀屑病形式的尋常性銀屑病中，激活的T淋巴細胞對于該疾病及與其相關(guān)的銀屑病斑塊的維持重要已被普遍接受(Gottlieb, A. B.，等人，Nat Rev Drug Disc.，4:19-34)。銀屑病斑塊含有重要的免疫滲入物(immune infiltrate),包括白細胞和單核細胞，以及具有增加的角質(zhì)化細胞增殖的多個表皮層。雖然銀屑病中的免疫細胞的初始激活通過不明確的機理發(fā)生，但是維持據(jù)信除了依賴于多種趨化因子和生長因子之外，還依賴于炎性細胞因子的數(shù)量(JCI，113:1664-1675)。這些細胞因子中的許多包括白介素-2、-4、-6、-7、-12、-15、-18和-23，以及通過Janus (JAK)激酶傳導(dǎo)信號的GM-CSF和 IFNg(Adv Pharmacol. 2000 ；47:113-74)。這樣，在JAK激酶水平上阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能會對患有銀屑病或其他皮膚免疫病癥的患者產(chǎn)生治療益處。鑒于JAK抑制劑在治療皮膚病癥中的有用性，因此需要JAK抑制劑的改進的局部用制劑。特別地，需要具有良好皮膚滲透性質(zhì)的JAK抑制劑的穩(wěn)定且容易施用的制劑。本專利技術(shù)制劑，以及本文描述的方法針對這種需要和其他目標(biāo)。專利技術(shù)概要強效JAK1/JAK2 抑制劑(R) -3- (4- (7H-吡咯并嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈，以及其藥學(xué)上可接受的鹽此前已描述于美國專利號7，598，257、 美國專利公布號2009/0181959，和美國專利公布號2008/0312259中，這些專利及專利公布都以引用的方式完整地并入本文。本專利技術(shù)描述了適合于局部施用和治療皮膚病癥的 (R) -3- (4- (7H-吡咯并嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的水包油制劑。因此，本專利技術(shù)尤其提供了用于局部皮膚施用的藥物制劑，其包含水包油乳液；和治療有效量的治療劑(R)-3-環(huán)戊基-3-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，或其藥學(xué)上可接受的鹽。本專利技術(shù)還提供了治療皮膚病癥的方法，其包括向患者的皮膚區(qū)域施用本文描述的藥物制劑。本專利技術(shù)還提供了用于治療需要它的患者的皮膚病癥的本文描述的藥物制劑。本專利技術(shù)還提供了本文描述的藥物制劑在制備用于治療需要它的患者的皮膚病癥的藥品中的用途。本專利技術(shù)的一個或多個實施方案的細節(jié)闡述在附圖和下面的描述中。根據(jù)描述和附圖以及根據(jù)權(quán)利要求書，本專利技術(shù)的其他特征、目的和優(yōu)點將變得明顯。附圖簡述附圖說明圖1示出描述(R)-3-(4-(7H-吡咯并嘧啶_4_基)_1Η_吡唑_1_基)_3_環(huán)戊基丙腈磷酸鹽的水包油制劑的制造工藝的流程圖。圖2 示出在 12 周時間內(nèi)用 O. 5%w/w、1. 0%w/w,和1. 5%w/w 的(R) _3_(4-(7H-吡咯并嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈磷酸鹽(基于游離堿)的水包油制劑治療與用安慰劑治療的患有慢性斑塊狀銀屑病的受試者的病變記分變化的比較(虛線為基線)。圖3 示出在用1. 0%w/w 的(R)-3-(4_(7H-吡咯并嘧啶 _4_ 基)_1Η_ 吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈磷酸鹽(基于游離堿)的水包油制劑治療前(圖3 (a))和治療84 天后(圖3(b))患有慢性斑塊狀銀屑病的受試者的照片。圖4 示出在用1. 0%w/w 的(R)-3-(4_(7H-吡咯并嘧啶 _4_ 基)_1Η_ 吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈磷酸鹽(基于游離堿)的水包油制劑治療前(圖4(a))和治療84 天后(圖4(b))患有慢性斑塊狀銀屑病的受試者的照片。圖5 示出在用1. 5%w/w 的(R)-3-(4_(7H-吡咯并嘧啶 _4_ 基)_1Η_ 吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈磷酸鹽(基于游離堿)的水包油制劑治療前(圖5 (a))和治療84 天后(圖5(b))患有慢性斑塊狀銀屑病的受試者的照片。圖6 示出在用 O. 5%w/w 的(R)-3-(4_(7H-吡咯并嘧啶 _4_ 基)_1Η_ 吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈磷酸鹽(基于游離堿)的水包油制劑治療前(圖6本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：B·帕里克，B·沙，K·耶賴斯瓦朗，
申請(專利權(quán))人：因塞特公司，
類型：
國別省市：
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